原發(fā)性肝癌

迄今尚不清楚，根據高發(fā)區流行病學(xué)調查，以下因素可能與肝癌流行有關(guān)。
(一)發(fā)病原因
HCC的病因和發(fā)病機制尚未確定，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區都同樣發(fā)現，任何原因導致的慢性肝病都可能在肝癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)重要的作用。流行病學(xué)和實(shí)驗研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著(zhù)特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長(cháng)期攝入黃曲霉素、其他類(lèi)型的慢性活動(dòng)性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來(lái)研究著(zhù)重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。
1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴發(fā)HCC。HCC常發(fā)生于肝硬化的基礎上，世界范圍內，大約70%的原發(fā)性肝癌發(fā)生于肝硬化基礎上。英國報告肝癌患者合并肝硬化的發(fā)生率為68%～74%，日本約占70%。死于肝硬化的患者，尸檢原發(fā)性肝癌的檢出率為12%至25%以上。我國1949～1979年500例尸檢肝癌的肝硬化合并率為84.6%。第二軍醫大學(xué)報告1102例手術(shù)切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部為肝細胞癌，膽管細胞癌均無(wú)肝硬化。并不是所有類(lèi)型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發(fā)生率。肝癌多發(fā)生于乙型肝炎、丙型肝炎的結節性肝硬化，而膽汁性、血吸蟲(chóng)性、酒精性、淤血性肝硬化較少合并肝癌。國外報道死于原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者，尸檢肝癌為3%，而死于HBsAg陽(yáng)性的慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化的患者，尸檢肝癌為40%以上。國內334例結節型肝硬化尸檢材料中，肝癌發(fā)現率為55.9%。早期的報道，肝癌合并肝硬化以大結節型為主，占73.6%，而第二軍醫大學(xué)對20世紀80年代以來(lái)手術(shù)切除的1000例肝癌標本的研究顯示，肝硬化合并率為68%，并以小結節型肝硬化為主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大結節型肝硬化僅占16.3%。提示隨著(zhù)對肝炎診治水平的提高，輕型肝炎較重型肝炎更為多見(jiàn)，前者以形成小結節肝硬化為主。
化學(xué)致癌物質(zhì)的動(dòng)物實(shí)驗研究顯示，再生結節是肝細胞向癌腫轉變的促進(jìn)因子。酒精性肝硬化多屬小結節性，在戒酒后小結節漸轉變?yōu)榇蠼Y節，癌變率亦隨著(zhù)提高，支持了以上論點(diǎn)。其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆狀核變性、血色病及Budd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎，均可并發(fā)HCC。肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋?zhuān)旱谝环N解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒(méi)有其他因素情況下，從增生、間變導致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時(shí)肝細胞快速的轉換率，使得這些細胞對環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細胞的損傷，在損傷修復之前，發(fā)生DNA復制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細胞。
資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無(wú)肝硬化肝癌中，HBsAg陽(yáng)性率也高達75.3%，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過(guò)肝硬化階段，直接導致肝癌的發(fā)生。HBV或HCV感染所致肝細胞損害和再生結節形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎。當HBV感染宿主肝細胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細胞的壞死和增生，則可能在相對短的時(shí)間內，不發(fā)生肝硬化而直接導致肝癌。
2.乙型肝炎病毒 原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學(xué)調查發(fā)現HCC高發(fā)區人群HBsAg陽(yáng)性率較低發(fā)區為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標志物的陽(yáng)性率高達90%，顯著(zhù)高于健康人群。HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著(zhù)正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著(zhù)地理上的密切關(guān)系。
(1)HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點(diǎn)來(lái)闡明：
①HCC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區同時(shí)也是HBsAg攜帶率較高的地區，而肝癌低發(fā)區的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬(wàn)新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。
②肝癌患者的慢性HBV感染的發(fā)生率明顯高于對照人群：第二軍醫大學(xué)東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg陽(yáng)性率為68.6%;上海市中山醫院992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽(yáng)性率為72.1%;均顯著(zhù)高于我國自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺灣報道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽(yáng)性率可達95%。即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著(zhù)高于自然人群。如美國，肝癌患者抗HBc陽(yáng)性率為24%，是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽(yáng)性率為25%，也顯著(zhù)高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過(guò)氧化酶技術(shù)檢測，約80%的肝癌標本中，癌旁組織或肝細胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內有HBcAg;地衣紅染色顯示，肝癌標本中HBsAg陽(yáng)性率為70.4%～90%，顯著(zhù)高于對照組的4.7%。
HCC患者血清內常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽(yáng)性，其中以s抗原、c抗體雙陽(yáng)性為多見(jiàn)。近年來(lái)發(fā)現e抗體陽(yáng)性也多見(jiàn)。
③HCC的家族聚集見(jiàn)于HBsAg陽(yáng)性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說(shuō)明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。
④s抗原陽(yáng)性的肝癌，其非癌細胞胞漿內也可有s抗原。
⑤人肝癌細胞株可分泌HBsAg和AFP。
⑥HCC患者的癌細胞有HBV-DNA整合。分子生物學(xué)研究發(fā)現肝癌細胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細胞株可持續分泌HBsAg和AFP。自Alexander發(fā)現人肝癌細胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續又發(fā)現Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產(chǎn)生HBsAg。
⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類(lèi)乙型肝炎病毒相類(lèi)似的肝炎病毒：動(dòng)物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線(xiàn)索，并成為病因研究的模型。國外發(fā)現土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國亦發(fā)現啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類(lèi)乙型肝炎病毒相類(lèi)似的病毒有關(guān)。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過(guò)程。綜上所述，HBV感染是導致肝癌發(fā)生的重要因素。盡管有大量線(xiàn)索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導致肝癌發(fā)生的確切機制和過(guò)程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據。
⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪(fǎng)3.5年，發(fā)現肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。
(2)在HCC發(fā)病過(guò)程中，HBV幾乎被肯定是一個(gè)始發(fā)因子，動(dòng)物實(shí)驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色體的缺失和轉位。
②土撥鼠肝病毒整合常激活細胞原癌基因(N，C-myc)。
③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細胞的分化和細胞周期運轉。
④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉錄子反式激活病毒和細胞促進(jìn)因子。
⑤HBV的X基因蛋白在轉基因小鼠中具有轉化癌基因的活性。
(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區、X基因、C區及P基因。S區編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA后，可能通過(guò)與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過(guò)激活某些細胞調控基因的轉錄而導致肝癌。
3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年開(kāi)始，HCV與HCC之間的關(guān)系開(kāi)始得到重視。隨著(zhù)非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實(shí)。據信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發(fā)生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說(shuō)明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因學(xué)中發(fā)現77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時(shí)還發(fā)現HCC組織內有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪(fǎng)平均4.4年，在HCV陽(yáng)性組，HCC累積危險率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發(fā)展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀(guān)察中發(fā)現，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍。國內王春杰應用免疫組化方法對102例HCC組織進(jìn)行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽(yáng)性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽(yáng)性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣，最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春杰的研究結果看，我國HCC中HCV陽(yáng)性率與日本相近。HCV由于其基因的高復制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛，易轉為慢性持續感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續的肝細胞變性和壞死，為其致癌的機制之一，而這種致癌并非HCV直接轉化肝細胞作用，而可能是在細胞生長(cháng)和分化中起間接作用，如活化生長(cháng)因子、激活癌基因或DNA結合蛋白的作用。抗HCV陽(yáng)性的肝癌病人，其肝組織中多數能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機制的假說(shuō)。
第二軍醫大學(xué)檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽(yáng)性率分別為11.5%、9.3%和10%。結果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來(lái)，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢，并可能導致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對HCV的預防和診治不容忽視。
4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌(Aspergillus flauus)，為一群毒素，根據顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類(lèi)還沒(méi)有直接致癌的證據。非洲、東南亞地區均存在A(yíng)FT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發(fā)區，霉變的玉米、花生、麥類(lèi)、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區的一種致癌因素。AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長(cháng)速度比不喂飼同類(lèi)食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個(gè)地區所作的相關(guān)性研究觀(guān)察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標，而AFT對以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項調查發(fā)現，來(lái)自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系。用多元分析評價(jià)AFT和HBsAg對HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學(xué)者在廣西地區研究了AFB1、HBsAg與HCC的關(guān)系，認為HBsAg可能先于A(yíng)FT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調查其AFT接觸量，結果HCC病例組平均攝入量超過(guò)對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認為飲酒能增強AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過(guò)實(shí)驗證明了AFT與HCC的發(fā)病是對數關(guān)系，線(xiàn)性相關(guān)。黃曲霉毒素在肝內可很快轉化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結合。其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥(niǎo)嘌呤殘基在N7位行共價(jià)鍵結合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。
5.寄生蟲(chóng)病 肝寄生蟲(chóng)病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認。華支睪吸蟲(chóng)感染被認為是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睪吸蟲(chóng)感染者有11%發(fā)生HCC，說(shuō)明肝吸蟲(chóng)病與HCC有一定相關(guān)性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚(yú)史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細胞癌，且合并肝硬化者達85.2%，這可提示肝吸蟲(chóng)病與肝癌并無(wú)直接關(guān)系。血吸蟲(chóng)病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數學(xué)者認為兩者并無(wú)因果關(guān)系，因為肝癌和血吸蟲(chóng)病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲(chóng)病并發(fā)HCC多數是在混合結節性和小結節性肝硬化基礎上，并非血吸蟲(chóng)病特有的肝纖維化，同時(shí)其1/4還合并有HBsAg陽(yáng)性，因此，血吸蟲(chóng)病作為HCC的直接病因尚缺乏依據。
6.口服避孕藥和雄激素 1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實(shí)驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個(gè)月內發(fā)生HCC，如同時(shí)投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會(huì )退縮。但也有認為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發(fā)現肝癌是雄激素依賴(lài)性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。
7.乙醇 在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無(wú)直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機制未明。一些報道認為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉化作用。
8.環(huán)境因素 江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬(wàn)～101/10萬(wàn)，飲用井水者僅0～10/10萬(wàn)，飲用溝水者相對危險度增大。近年來(lái)，改善水質(zhì)后已使該地區HCC發(fā)生率下降，其內在因素尚未完全明了。流行區水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因學(xué)中可得到一些啟示。近年來(lái)發(fā)現缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過(guò)多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說(shuō)明了環(huán)境因素的重要性。
江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬(wàn)，飲用井水者僅0～19/10萬(wàn)。飲用溝水者相對危險度為3.00。調查發(fā)現溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類(lèi)毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線(xiàn)索。
9.遺傳因素 在高發(fā)區HCC有時(shí)出現家族聚集現象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實(shí)。另有研究結果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著(zhù)癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長(cháng)期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。
10.其他致癌物質(zhì) 亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結節肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結節肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯聯(lián)苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實(shí)具有致癌性。
黃曲霉毒素 在肝癌高發(fā)區尤以南方以玉米為主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動(dòng)物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無(wú)直接證據。
總之，肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素綜合作用的結果，確切的病因和機制尚待進(jìn)一步的研究。
本病病情發(fā)展迅速，病死率高，嚴重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿(mǎn)意解釋我國和世界各地肝癌的發(fā)病原因和分布情況，故肝癌的發(fā)生可能由多種因素經(jīng)多種途徑引起;不同地區致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之間相互關(guān)系如何尚有待研究。
(二)發(fā)病機制
1.肝癌的大體形態(tài)及分類(lèi) 肝癌結節外觀(guān)多數呈球狀，邊界不甚規則，腫瘤周?chē)沙霈F“衛星結節”。肝臟周邊部靠近包膜的癌結節一般凸出表面但無(wú)中心凹陷。癌結節切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見(jiàn)于大結節的中央部。癌結節質(zhì)地與組織學(xué)類(lèi)型有關(guān)，實(shí)體型癌切面呈均質(zhì)、光滑且柔軟;梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀;膽管細胞癌因富含膠原纖維質(zhì)地致密。肝癌體積明顯增大，重量可達2000～3000g，不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大，重量可達7000g以上。多數肝癌伴大結節性或混合性肝硬化，部分門(mén)靜脈、肝靜脈腔內可見(jiàn)癌栓形成。
(1)1901年Eggel分型：將肝癌大體分為巨塊型、結節型和彌漫型三種類(lèi)型。
①巨塊型：癌組織呈大塊狀，可以是單發(fā)性，也可以由許多密集的小結節融合而成。一般以肝右葉多見(jiàn)，約占73%，類(lèi)似膨脹性生長(cháng)，周?chē)捎屑侔ば纬桑喜⒏斡不^輕，手術(shù)切除率較高，預后也較好。但有報道伴有“衛星結節”的巨塊型肝癌預后差。
②結節型：肝癌由許多大小不等的結節組成，也可由數個(gè)結節融合成大結節，常伴有明顯肝硬化，手術(shù)切除率低，預后較差。
③彌漫型：最少見(jiàn)，主要由許多癌結節彌散分布于全肝，伴肝硬化，預后極差。這一傳統分型已沿用至今，主要適用于已有臨床表現的肝臟較大和較晚期肝癌。
肉眼觀(guān)察原發(fā)性肝癌既有上述不同類(lèi)型，其發(fā)生之方式因此也有不同解釋。有的學(xué)者認為肝癌的發(fā)生是多中心的，即癌腫是同時(shí)或相繼地自不同的中心生出;也有人認為癌腫的發(fā)生是單中心的，即癌腫初起時(shí)僅有一個(gè)中心，而肝內的其他結節均為擴散轉移的結果。就臨床的觀(guān)點(diǎn)看來(lái)，不論肝癌是以何種方式發(fā)生，顯然結節型及彌散型的肝癌更為嚴重，因為這種肝癌的惡性程度很高，且病變已經(jīng)累及肝臟的兩葉，故預后最劣。
(2)奧田邦雄(日本)結合肝癌的生長(cháng)方式將肝癌分為：
①膨脹型：癌腫邊界清晰并有包膜形成，有單結節或多結節，常伴有肝硬化。
②浸潤型：癌腫邊界不清，多數不伴肝硬化。
③混合型：在膨脹型癌灶外伴有浸潤型肝癌存在，同樣分為單結節型和多結節型。
④彌漫型：肝臟彌散性的小結節癌灶，結節直徑多在1cm以下，分布于整個(gè)肝臟。
⑤特殊型：如帶蒂外生型、肝內門(mén)靜脈癌栓而無(wú)實(shí)質(zhì)癌塊等。不同地區肝癌的病理表現不同，如日本以膨脹型為多，北美以浸潤型為多，南非的肝癌常不伴有肝硬化。
(3)我國目前應用的肝癌大體分類(lèi)標準：全國肝癌病理協(xié)作組在Eggel分類(lèi)基礎上又提出以下分型即彌漫型、塊狀型(包括單塊狀、融合塊狀、多塊狀)、結節型(包括單結節、融合結節和多結節)、小癌型。
①彌漫型：癌結節小，呈彌散性分布。此型易與肝硬化混淆。
②塊狀型：癌腫直徑>5cm，其中>10cm者為巨塊型。可在分為3個(gè)亞型。
A.單塊型：?jiǎn)蝹€(gè)癌塊，邊界較清楚或不規則，常有包膜。
B.融合型：相鄰癌腫融合成塊，周?chē)谓M織中有散在分布的衛星癌結節。
C.多塊型：由多個(gè)單塊或融合塊癌腫形成。
③結節型：癌結節直徑>5cm，可再分為3個(gè)亞型：
A.單結節型：?jiǎn)蝹€(gè)癌結節，邊界清楚有包膜，周邊常見(jiàn)小的衛星結節。
B.融合結節型：邊界不規則，周?chē)⒃谛l星結節。
C.多結節型：分散于肝臟各處，邊界清楚或不規則。
④小癌型：?jiǎn)蝹€(gè)癌結節直徑≤3cm，或相鄰兩個(gè)癌結節直徑之和≤3cm。邊界清楚，常有明顯包膜。
2.組織學(xué)分型 根據肝癌的組織學(xué)來(lái)源，將其分為3型：
(1)肝細胞癌：最多見(jiàn)，多數伴有肝硬化。一般相信系由實(shí)質(zhì)細胞產(chǎn)生，占肝癌病例之90%～95%(我國占91.5%)，主要見(jiàn)于男性。癌細胞呈多角形，核大而且核仁明顯，胞漿呈顆粒狀，為嗜酸性，排列成索狀或巢狀，尤以后者為多見(jiàn)，有時(shí)在分化較好的癌細胞中可見(jiàn)到膽汁小滴。癌巢間有豐富的血竇，癌細胞有向血竇內生長(cháng)的趨勢(圖1)。肝細胞癌分為索狀/梁狀型、索狀腺樣型、實(shí)體型和硬化型四種類(lèi)型。同一病例中有時(shí)可見(jiàn)結節性增生、腺瘤和肝癌等不同病變同時(shí)存在，且常伴有肝硬化。
(2)膽管細胞癌：女性多見(jiàn)，約占女性肝癌的30.8%。根據其來(lái)源可分為兩種，一種來(lái)自小膽管，癌細胞較小，胞漿較清晰，形成大小不一的腺腔，間質(zhì)多而血竇少，這一類(lèi)在臨床相對多見(jiàn)。另一種來(lái)自大膽管上皮，癌細胞較大，常為柱狀，往往形成較大的腺腔，這一類(lèi)較少見(jiàn)。膽管細胞癌不分泌膽汁而是分泌黏液。膽管細胞癌根據形態(tài)一般分為管狀腺癌、鱗腺癌、乳頭狀腺癌三種亞型。與肝細胞癌相比，膽管細胞癌往往無(wú)肝病背景，極少伴有肝硬化，癌塊質(zhì)硬而無(wú)包膜，結締組織較多，以淋巴道轉移為主，臨床表現為早期出現黃疸、發(fā)熱，門(mén)脈高壓癥狀少見(jiàn)，僅約20%患者AFP輕度增高。
(3)混合型：較少見(jiàn)，其特點(diǎn)是部分組織形態(tài)似肝癌細胞，部分似膽管癌細胞，兩種細胞成分有的彼此分隔，有的混雜，界線(xiàn)不清。混合型肝癌可分為分離型、過(guò)渡型、混雜型三種亞型。
(4)超微結構：肝癌細胞超微結構特點(diǎn)有：
①細胞大，形態(tài)不規則。血管壁有基底膜，Disse間隙充以膠質(zhì)纖維，血竇內皮細胞可能缺如，癌細胞直接與血液接觸。毛細膽管少，結構不清，管側細胞間隙不規則增寬，相對的細胞膜有大小不一的微絨毛。上述增寬的間隙可與Disse間隙或血竇相連;
②細胞器數量和類(lèi)型與肝癌分化有關(guān)，高分化的癌細胞保留線(xiàn)粒體，有較多擴張的粗面內質(zhì)網(wǎng)，核糖體較多，有時(shí)光面內質(zhì)網(wǎng)呈螺紋狀，稱(chēng)“指印”或“髓鞘”。分化低的癌細胞細胞器減少，線(xiàn)粒體大而異形，稀少，有時(shí)有包涵體，整個(gè)細胞顯得單調。
③細胞核大，不規則，可內陷，黏膜粗糙，核周間隙擴張，甚至形成囊泡。核仁多、大且不規則。
相對特征的亞微變化：
①假包涵體;胞核不規則內陷，形成囊袋或分葉狀，其中包羅含細胞器的胞漿;
②髓樣小體：由次級溶酶體中殘留的線(xiàn)粒體或內質(zhì)網(wǎng)形成的同心圓結構。
此外，在肝癌細胞中能發(fā)現一些特殊物質(zhì)：
①糖原顆粒;
②脂滴;
③AFP在粗面內質(zhì)網(wǎng)集中處;
④HBsAg位于光面內質(zhì)網(wǎng)，HBcAg位于細胞核，HCV樣顆粒位于核內。
3.肝細胞癌的分級 國內外對原發(fā)性肝癌曾有過(guò)各種不同的臨床分型方法，如Berman將其分為顯著(zhù)癌腫型、急腹癥型、發(fā)熱型、隱匿型和轉移型，以顯著(zhù)癌腫型占多數。國內鐘學(xué)禮等將其歸納為10型，即肝腫大型、肝膿腫型、肝硬化型、阻塞性黃疸型、腹腔出血型、血糖過(guò)低型、膽囊炎與膽石癥型、慢性肝炎型、腹內囊腫型及彌漫性癌腫型;林兆耆等又增加了類(lèi)白血病型及截癱型，共12型。上述這些分型方法都是根據中、晚期肝癌患者的臨床表現加以區分的，而對無(wú)臨床癥狀的早期患者均不適用。因此，由于原發(fā)性肝癌臨床表現的多樣化，臨床上對這些患者均應加以詳細詢(xún)問(wèn)病史及體格檢查，特別對患過(guò)肝病的患者尤須提高警惕。
根據癌細胞的分化程度，將肝細胞癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級，其中Ⅰ級為高分化型，Ⅱ、Ⅲ級為中分化型，Ⅳ級為低分化型。以中分化型肝細胞癌最多見(jiàn)。
Ⅰ級：癌細胞形態(tài)與正常肝細胞相似。一般呈索條狀排列，胞漿呈嗜酸性，核圓，大小較規則，核分裂少見(jiàn)。
Ⅱ級：癌細胞形態(tài)輕度變形，呈索條狀或巢狀排列，核漿比例明顯增大，胞漿輕度嗜堿性，常可見(jiàn)到膽汁小滴，核分裂增多。
Ⅲ級：癌細胞明顯變形，呈巢狀排列，核漿比例增大，胞漿染色呈嗜酸性，膽汁小滴少見(jiàn)，核的大小、染色不規則，核分裂多見(jiàn)，有時(shí)見(jiàn)癌巨細胞。
Ⅳ級：癌細胞呈明顯異形，可見(jiàn)到梭形細胞和多核巨細胞，胞漿少而核深染，核分裂多，細胞排列紊亂，常無(wú)膽汁小滴。
4.肝細胞癌的TNM分期
UICC 1987年關(guān)于原發(fā)性肝癌的TNM分類(lèi)如下：
Tx原發(fā)腫瘤不明，T0無(wú)原發(fā)癌證據。
T1：?jiǎn)蝹€(gè)結節≤2cm，無(wú)血管侵犯。
T2：?jiǎn)蝹€(gè)結節≤2cm，侵犯血管，或多個(gè)局限一葉，≤2cm，未侵犯血管;或單個(gè)，>2cm，未侵犯血管。
T3：?jiǎn)蝹€(gè)結節，>2cm，侵犯血管;或多個(gè)，局限于一葉，≤2cm，侵犯血管;或多個(gè)，一葉內，>2cm，伴或不伴血管侵犯。
T4：多個(gè)結節，超出一葉;或侵犯門(mén)靜脈主支或肝靜脈。
N0：局部淋巴結無(wú)轉移。
N1：有局部淋巴結轉移。
M0：無(wú)遠處轉移。
Ml：有遠處轉移。
日本在TNM分類(lèi)基礎上將肝癌分為4期，Ⅰ期為T(mén)1N1M0;Ⅱ期為T(mén)2N0M0;Ⅲ期為T(mén)3N0M0或T1～3N1M0;Ⅳa期為T(mén)4N0～1M0，Ⅳb期為T(mén)1～4N0Ml。
研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手術(shù)切除率分別為100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%;根治性切除率為88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%;治療后三年生存率分別為Ⅰ期88.2%，Ⅱ期60.0%，Ⅲ期28.0%，Ⅳa期12.1%。
5.特殊類(lèi)型的肝癌
(1)纖維板層型肝癌：纖維板層型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of liver)是近年發(fā)現和認識的一種特殊類(lèi)型的肝細胞癌，具有許多不同于HCC的特點(diǎn)：
①多見(jiàn)于青年;
②少有HBY感染背景;
③少伴有肝硬化;
④AFP常呈陰性;
⑤瘤灶常為單發(fā);
⑥腫瘤生長(cháng)緩慢;
⑦手術(shù)切除率高;
⑧不論切除與否預后均較好。中位生存期HCC為6個(gè)月，而纖維板層型肝癌可達32～68個(gè)月;獲手術(shù)切除的HCC中位生存期22個(gè)月，纖維板層型肝癌達50個(gè)月。纖維板層型肝癌的病理診斷標準為
①強嗜酸性顆粒狀的癌細胞漿;
②在癌細胞巢間有大量平行排列的板層狀纖維基質(zhì)。此型肝癌在西方國家肝癌中所占比例較高，而我國、日本、非洲等地則少見(jiàn)。新近發(fā)現其膠原基質(zhì)主要含膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，癌細胞常表達轉化生長(cháng)因子β1(TGF-β1)，而基質(zhì)細胞則表達白細胞介素6(IL-6)，這些細胞因子的過(guò)量表達可能與膠原基因表達的改變有關(guān)。
(2)小肝癌：?jiǎn)蝹€(gè)癌結節直徑或相鄰兩個(gè)癌結節直徑之和小于3cm的肝癌稱(chēng)為小肝癌。與大肝癌比較，小肝癌在病理上具有的特點(diǎn)：
①常為單個(gè)結節，有報道小肝癌中僅3%伴有衛星結節，衛星結節的發(fā)生率常與腫瘤大小呈正相關(guān)。
②常形成包膜，尤其以膨脹性生長(cháng)為主，如腫瘤小于1cm，則包膜常未形成，因為肝癌包膜常在腫塊直徑約1.5cm時(shí)形成;呈浸潤性生長(cháng)為主，則腫瘤邊界不規則且常無(wú)包膜形成。
③分化程度較好，多為Ed-mondson Ⅰ～Ⅱ級，癌細胞的分化程度常與腫塊大小呈正相關(guān)，隨著(zhù)腫塊的增大，惡性程度逐漸增高。
④流式細胞儀提示小肝癌DNA常為二倍體，隨著(zhù)體積的增大而向多倍體發(fā)展。
⑤小肝癌經(jīng)手術(shù)切除后患者的預后明顯優(yōu)于非手術(shù)者。小肝癌手術(shù)切除后一、二、三、四年生存率分別為75%、46.7%、45.5%和40%，而大肝癌則為34.9%、32.1%、15.8%和7.7%。
⑥小肝癌細胞形態(tài)屬肝癌細胞類(lèi)型，細胞形態(tài)及分化程度極為一致，而且出血壞死極少。
⑦肉眼少見(jiàn)血管內癌栓形成，但鏡下血管內癌栓常見(jiàn)，最多見(jiàn)為門(mén)靜脈腔內漂浮著(zhù)小簇的肝癌細胞。
6.肝癌的肝病背景 我國肝癌常合并有肝硬化，據資料報道，HCC伴肝硬化高達84.65%，肝硬化合并肝癌約49.9%;其中大結節性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率高達73%，小結節性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率為34.1%，故有人將大結節性肝硬化稱(chēng)為肝癌有關(guān)的肝硬化，這類(lèi)肝硬化多來(lái)自肝炎后肝硬化。
肝癌常有HBV感染的背景，據統計學(xué)調查發(fā)現，在我國90%的肝癌患者有HBV感染背景，10%有HCV感染史。
7.肝癌癌前病變 癌前病變是指一類(lèi)具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。目前肝癌的癌前病變有肝細胞不典型增生(DLC)、腺瘤樣增生和肝硬化。
腫瘤的發(fā)生一般經(jīng)過(guò)啟動(dòng)、促進(jìn)和演進(jìn)三個(gè)階段。在大鼠實(shí)驗性肝癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)現，肝細胞在外界致癌因素作用下發(fā)生基因突變，此時(shí)處于肝癌的啟動(dòng)階段，肝癌相關(guān)基因中發(fā)生諸如IGF-Ⅱ等早期基因異常激活和過(guò)量表達。在致癌因素的持續作用下，這類(lèi)細胞發(fā)展成為單細胞克隆，不斷繁殖，此時(shí)為癌前期病變。但基因表達基本穩定，處于促進(jìn)階段;隨后癌前期病變細胞表現為細胞核不穩定性，逐漸形成增生灶，細胞過(guò)量表達如G-myc等原癌基因蛋白，即為演進(jìn)期，進(jìn)而發(fā)展為肝癌。
(1)肝細胞不典型增生：DLC與正常細胞比較，體積明顯增大，約為正常肝細胞的2～3倍，排列緊密，形成的細胞索較厚，胞漿豐富，胞核大且略不規則，蘇木素染色深，核膜厚，染色質(zhì)分布不均勻，核仁大而明顯，有時(shí)出現雙核。應用流式細胞儀、掃描顯微分光光度儀、圖像分析技術(shù)等測定細胞內DNA含量、染色原倍體分析、核面積、核不規則指數等也發(fā)現DLC趨同于肝癌細胞。基因表達產(chǎn)物分析發(fā)現，DLC中GTP酶、ATP酶明顯減少或消失，癌基因產(chǎn)物ras、myc、IGF-Ⅱ等較正常肝細胞明顯增加。與肝癌細胞相比較，DLC胞漿嗜伊紅，核漿比例接近正常，無(wú)核分裂象，核仁組成區銀染蛋白多屬正常范圍。
Watanabe將DLC分為大細胞性和小細胞性?xún)深?lèi)，小細胞性不典型增生更趨于癌前病變，其特點(diǎn)主要為
①胞漿減少;
②胞體小于正常肝細胞;
核中度增大，核/漿比例增大。
化學(xué)誘癌的動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，肝匯管區存在一種卵圓細胞，該細胞是一種干細胞，具有多向分化潛能。在正常情況下，可向肝細胞和膽管上皮細胞轉化，在致癌因素作用下可轉化成多種類(lèi)型的癌細胞。用化學(xué)致癌物刺激卵圓細胞，并轉導ras基因，然后將其接種于小鼠，可誘導發(fā)生復合癌、肝癌、膽管細胞癌、上皮-間皮混合瘤等多種類(lèi)型腫瘤，證明了卵圓細胞的分化潛能。在人癌旁肝組織和慢性活動(dòng)性肝炎組織中已發(fā)現類(lèi)似形態(tài)的卵圓細胞，但其轉歸或轉化機制如何，尚待進(jìn)一步研究。
(2)肝硬化：許多研究提示肝硬化與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。流行病學(xué)資料顯示，在我國約40%肝硬化合并肝癌，而肝癌合并肝硬化高達85%，尤其是大結節性肝硬化合并肝癌高達73%，絕大多數肝癌是在大結節性肝硬化基礎上發(fā)生、發(fā)展而來(lái)。從分子基礎來(lái)看，肝硬化與肝癌有一定程度的一致性。癌旁硬變的肝組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受體的表達水平明顯增高，其他如C-myc、N-ras、ets-2等基因過(guò)表達與肝癌細胞相似，而不同于正常肝細胞。病理研究證明，在肝硬化假小葉內發(fā)現不典型增生肝細胞的頻率很高，有可能肝硬化發(fā)生肝癌轉化的過(guò)程就是由DLC惡性演化而形成。
(3)腺瘤樣增生：腺瘤樣增生的病理特征是肝臟呈彌漫性結節性改變。肝臟可以正常、增大或縮小。應用化學(xué)致癌劑如AFB1、二乙基亞硝胺誘癌時(shí)，肝臟可出現腺瘤樣增生改變。在腺瘤樣增生肝組織中，可以發(fā)現不典型增生肝細胞。對腺瘤樣增生患者的追蹤調查證明，部分患者可以發(fā)展為肝癌。
8.肝癌的惡性生物學(xué)特征 肝癌細胞生長(cháng)活躍，侵襲性強，周?chē)]豐富，極易侵襲包膜和血管，導致局部擴散和遠處轉移。肝癌轉移的發(fā)生率與疾病的病程發(fā)展、腫瘤的生物學(xué)特性以及機體的免疫功能等因素密切相關(guān)，有肝內轉移和肝外轉移。轉移的途徑有血行播散、淋巴道轉移、直接浸潤和種植轉移。醫源性轉移多與手術(shù)操作有關(guān)，肝癌破裂可導致腹腔內廣泛轉移。許多病例發(fā)現早期就可以通過(guò)門(mén)靜脈癌栓轉移至肝臟或其他臟器，小肝癌的血管內癌栓形成率達30%，所以肝內轉移是肝癌最常見(jiàn)的轉移途徑。尸檢發(fā)現，肝外癌轉移亦不少見(jiàn)，轉移率約達40%～71.6%。
(1)肝癌的轉移途徑：肝癌的轉移可通過(guò)血道、淋巴道和直接播散、局部擴散等方式轉移到其他器官或組織。
①血道轉移：肝癌侵入門(mén)靜脈導致肝內血道轉移十分常見(jiàn)，在血竇豐富，纖維組織稀少，無(wú)肝硬化的肝組織中更為明顯，故常形成多個(gè)“衛星結節”。肝癌經(jīng)血道肝外轉移的主要臟器為肺臟，肝癌發(fā)生肺轉移約占肝外轉移的90%，多因血管中小癌栓進(jìn)入血液循環(huán)后滯留肺臟形成轉移癌灶。肺內癌轉移結節直徑<1cm，彌散分布于肺葉，常呈球狀，切面呈灰白色，中央可有出血、壞死。肝癌骨轉移亦較常見(jiàn)，各地報道的資料不一致，在3%～16.2%，常見(jiàn)部位為脊椎骨、肋骨和胸骨，其次為骨盆、頭骨和股骨上端。骨轉移癌可導致病理性骨折。少數肝癌可以轉移到腎上腺、腎和腦。
②淋巴道轉移：大約30%肝癌細胞和70%膽管癌細胞是經(jīng)淋巴道轉移，多數首先轉移至肝門(mén)淋巴結，少數也可以轉移到胰周、腹主動(dòng)脈旁、腹膜后、縱隔及鎖骨上淋巴結。
③播散轉移：一般出現在肝癌晚期，特別是生長(cháng)在接近肝臟表面部位的肝癌，往往先破壞肝包膜，繼之發(fā)生種植性轉移，最常見(jiàn)的是腹膜轉移。
④局部擴散：肝癌細胞可以直接侵襲和浸潤周?chē)伟ぃ伪荒さ陌┙Y節亦可浸潤鄰近器官和組織，如橫膈、胃、結腸、右側胸腔等。
(2)影響肝癌轉移的因素甚多，主要有：
①病人年齡：30歲以下轉移多見(jiàn)，且發(fā)生早而廣泛。
②肝癌細胞的分化程度和侵襲性：一般分化程度低者容易發(fā)生轉移。
③是否合并肝硬化：合并肝硬化患者易發(fā)生轉移，轉移率達84%，而不合并肝硬化者轉移率為60%。
近年從分子水平分析發(fā)現，呈侵襲性生長(cháng)的肝癌中67%MMP-2mRNA表達明顯增高，MMP-2亦呈不同程度的陽(yáng)性表達;而包膜完整的肝癌細胞僅有20%MMP-2mRNA表達，30%MMP-2表達陽(yáng)性;已發(fā)生門(mén)靜脈癌栓或轉移的肝癌MMP-2陽(yáng)性率(83.3%)明顯高于未轉移肝癌(37.5%)(P<0.01)。伴肝內轉移的癌組織微血管密度(MDV)、PCNA明顯高于不伴肝內轉移者。此外肝癌細胞nm23、MDV、MMP-2、PCNA的表達水平與肝癌的轉移有關(guān)，可作為病程進(jìn)展，治療方式選擇及預后判斷的參考指標。