致死性家族性失眠癥

(一)發(fā)病原因
致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)是最近被確認的家族性人類(lèi)prion疾病。
PrP基因突變
FFI是常染色體顯性遺傳性疾病，與129Met 178Asn單元型相關(guān)聯(lián)。已證實(shí)無(wú)親緣關(guān)系的5個(gè)家族的17例FFI病人有PRNP 178密碼子突變，該密碼子的單一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)。另外，FFI病人PRNP基因129密碼子Met/Val多態(tài)性也明顯分布不勻。這種多態(tài)性在正常白種人群體中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中則是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。進(jìn)一步分析還發(fā)現，FFI病人PRNP突變等位基因的129密碼子都是Met。
可傳遞給小鼠
本病可傳遞給小鼠，但成功率比其他朊病毒病低。1986年發(fā)現本病后即試圖將它傳遞給實(shí)驗動(dòng)物，曾用數例病人的腦勻漿接種多種實(shí)驗動(dòng)物，包括18種非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物，均以失敗告終。1995年8月，日本學(xué)者立石潤等和英國學(xué)者Collinge等幾乎同時(shí)報道感染小鼠獲得成功。
立石潤等以1例FFI病人的丘腦勻漿腦接種19只NZW品系小鼠。該病人PrP基因密碼子51和91間具24bp缺失，屬于1992年Bosque等報道的FFI家族。同時(shí)以具有相同24bp缺失但無(wú)PrPsc癡呆病人的腦額葉皮質(zhì)勻漿接種24只NZW小鼠作對照。實(shí)驗組19只小鼠，1只于接種后不久、1只于接種218天死亡。14只于接種后397506天間發(fā)病，呈現海綿狀腦病的典型癥狀，余3只觀(guān)察620天仍健活。組織病理學(xué)檢查，接種后218天死亡的1只小鼠無(wú)神經(jīng)病理變化，但丘腦有極少量PrPsc沉淀;14只臨床發(fā)病小鼠具有海綿狀變性、星形細胞增生、神經(jīng)元喪失以及PrPsc沉淀等特征病變。FFI接種小鼠臨床表現和神經(jīng)病理變化與CJD接種小鼠幾無(wú)區別，只是丘腦PrPsc沉淀較其他人朊病毒病的原代接種小鼠顯著(zhù)。對照組在觀(guān)察期內不同時(shí)間死亡或撲殺5只。檢查既無(wú)海綿狀變性等病變也無(wú)PrPsc沉淀，另19只觀(guān)察620天仍健活。Collinge等以?xún)衫鼺FI病人的腦勻漿分別腦內接種兩系表達人PrP的轉基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表達水平不同，分別是正常人腦表達水平的50%和200%。接種的病人腦勻漿的各組轉基因小鼠均有1只或1只以上發(fā)病，Tg152感染的發(fā)病率較高;潛伏期為438～641天，從出現神經(jīng)癥狀的至瀕死期(撲殺)的病程為19天，平均3.8±1.1天。對照轉基因小鼠觀(guān)察700天仍健活。組織病理學(xué)檢查，病鼠皮質(zhì)、深部灰質(zhì)和白質(zhì)呈現神經(jīng)元海綿狀空泡化，星形細胞彌漫性增生，對神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白免疫細胞化學(xué)染色著(zhù)色明顯增強，淀粉樣蛋白沉淀剛果紅染色和PrP免疫組織化學(xué)染色全為陰性;年齡匹配的轉基因小鼠的對照腦則僅顯示老年性變化。以FFI接種鼠腦勻漿作免疫印跡，無(wú)論是用對人PrP特異的單抗3F4還是用對人和小鼠均可起反應的多抗R073，所有被檢小鼠均為陰性;而在相同條件下檢查CJD接種的轉基因小鼠則為陽(yáng)性。PrP檢測陰性提示小鼠發(fā)病可能不是PrP的直接神經(jīng)毒性作用，而更可能是正常PrP機能喪失所致。
FFI患者腦內PrPsc的水平低
FFI患者的腦勻漿中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等檢查5例，4例陽(yáng)性。以蛋白酶K處理后作Westen印跡產(chǎn)生29和27kDa 2個(gè)主要片斷，而散發(fā)性CJD則恒產(chǎn)生29、25和21kDa 3個(gè)主要片斷。Monar等報告，FFI產(chǎn)生28和26kDa 2個(gè)主要片斷，底片長(cháng)時(shí)間曝光后另可見(jiàn)一19kDa的次要片斷。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即為FFI所獨有，尚有待研究確定。其抗蛋白酶PrP的量似乎與病程相關(guān)，而和各腦區病損的嚴重程度無(wú)關(guān);因為它在FFI病人的丘腦中的量并不顯著(zhù)高于其他腦區，而在1例丘腦無(wú)組織學(xué)病損患者的基底神經(jīng)節內卻大量存在。
(二)發(fā)病機制
本病的組織病理學(xué)以丘腦萎縮為主。丘腦前腹側和背內側核恒嚴重受侵，丘腦中央內側核和枕核也經(jīng)常受害，其他丘腦神經(jīng)核是否受累則變化不定。皮質(zhì)通常顯示極輕度至中度的星形神經(jīng)膠質(zhì)增生，且累及深層，并延伸至淺在的白質(zhì)。被檢病例中。只兩例見(jiàn)廣布的海綿層水腫，這兩例病程較長(cháng)(2532個(gè)月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海綿層水腫局限于海馬回下腳。下橄欖體常嚴重萎縮，小腦皮質(zhì)則僅呈極輕度至中度的萎縮。其他腦區一般正常。受檢的14例中，4例基底神經(jīng)節有極輕度的神經(jīng)膠質(zhì)增生，1例上丘有中度神經(jīng)膠質(zhì)增生。