淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節病

(一)發(fā)病原因
本病淀粉樣蛋白在血管壁及組織中的沉積原因尚不明確，各種細胞因子、生長(cháng)因子及有關(guān)炎癥介質(zhì)，可能起著(zhù)一定的作用，蛋白沉積主要發(fā)生在細胞外，造成組織損傷和功能障礙。
1.AL淀粉樣變病 此類(lèi)淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來(lái)，稱(chēng)AL，分子量為500～2500 Dα，通常含有免疫球蛋白可變區(V)的氨基末端和部分恒區(C)，也可為完整的輕鏈，輕鏈主要有κ型和λ型兩種，表現為原發(fā)性或伴有多發(fā)性骨髓瘤及巨球蛋白血癥的淀粉樣變，此型漿細胞增生都很明顯。有報道在巨噬單核細胞，本-周蛋白經(jīng)溶酶體內蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉樣纖維蛋白。
2.AA淀粉樣變病 此類(lèi)淀粉樣變是由被命名為AA蛋白的淀粉樣物質(zhì)沉積于組織所造成。AA蛋白是由較大的前質(zhì)降解而來(lái)，這種前質(zhì)被稱(chēng)為血清淀粉樣蛋白A相關(guān)蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)SAA，它的產(chǎn)生與免疫球蛋白無(wú)關(guān)。在慢性病程中，SAA產(chǎn)生過(guò)多。超過(guò)了機體的降解能力，形成過(guò)多的AA蛋白而沉積于組織中。SAA可能由巨噬細胞、單核細胞及白細胞合成，并受白細胞介素6興奮，白細胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子介導。AA蛋白沉積形成繼發(fā)性淀粉樣變，常見(jiàn)于下列情況：
(1)慢性感染：包括結核病、骨髓炎、慢性腎盂腎炎、慢性褥瘡、支氣管擴張、瘤型麻風(fēng)、血吸蟲(chóng)病等。
(2)風(fēng)濕病：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、皮肌炎、節段性腸炎、潰瘍性結腸炎、斯梯爾病、免疫母細胞性淋巴結病、白塞病等。
(3)惡性腫瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌、網(wǎng)狀細胞肉瘤、淋巴細胞肉瘤、宮頸癌等。
(4)其他：麻醉藥成癮、囊腫纖維化及周期性粒細胞減少癥等。
3.老年性淀粉樣變 病因不清。最近的資料顯示，這些纖維蛋白可能由各種組織特異性蛋白轉化而來(lái)，其結構和抗原性也不同于其他淀粉樣蛋白。
(二)發(fā)病機制
1.原發(fā)性淀粉樣變性 AL淀粉樣蛋白是首先做出生化鑒定的1種，它與免疫球蛋白輕鏈(Bence-Jones蛋白)可變區相同，AL淀粉樣變性是美國最常見(jiàn)的系統性淀粉樣變性，相關(guān)病變是漿細胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和漿細胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮膚和皮下組織、神經(jīng)、肝、脾、心臟、腎、肺等。據一組有AL蛋白的大系列病例回顧性分析，約半數是以疲憊和消瘦為其起始癥狀，次常見(jiàn)癥狀是末梢水腫、呼吸困難、感覺(jué)異常、頭暈、聲嘶、紫癜和骨痛等(常與漿細胞骨髓瘤時(shí)的骨損害有關(guān))。病初體檢，約l/3病例能觸及肝臟，并有末梢水腫。其次是直位低血壓、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可觸及、皮膚丘疹、瘀斑和淋巴結病。臨床癥狀和病征的發(fā)生，是由于淀粉樣物對臟器和組織的浸潤和由此引起的功能性改變，這方面的例證如與神經(jīng)受累有關(guān)的腕骨綜合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神經(jīng)病及指/趾感覺(jué)異常，以及以直位低血壓、陽(yáng)萎、出汗異常和自主神經(jīng)受累所致胃腸紊亂等交感神經(jīng)功能失常;另如充血性心力衰竭的有關(guān)癥狀，一般以右心衰竭和限制性心肌病為主，原因為心室僵硬而失去柔順性，室間隔肥厚(多發(fā)性分立性3～5mm高回波，二維超聲心動(dòng)圖上出現斑點(diǎn)型改變)，少數為擴張型心肌病和左右心室衰竭。二者皆可伴有傳導障礙。腎受累表現如蛋白尿、典型腎變病綜合征和進(jìn)展緩漸的腎衰竭。此外，由于小血管淀粉樣物浸潤質(zhì)地脆弱，皮膚輕微外傷即顯瘀斑和“擰捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。
2.繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性 AA淀粉樣變性是第2種系統性淀粉樣變性，病因亦為蛋白沉積，但其前體蛋白是一種在肝內合成的血清成分(血清淀粉樣蛋白A)，炎癥刺激后，可能增長(cháng)100～200倍。某些單核細胞/巨噬細胞的細胞因子如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子和IL-6能上調肝基因對此蛋白的表達。繼發(fā)性淀粉樣變性常累及肝、脾、腎;心臟受累不像原發(fā)性淀粉樣變性時(shí)常見(jiàn)，神經(jīng)受累則極罕見(jiàn)。相關(guān)的感染性病變如骨髓炎、結核、支氣管擴張等;非感染性炎癥性病變如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、關(guān)節強硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海熱等。須要提及，腎臟病變可能進(jìn)展緩漸而寂靜無(wú)聞，但因蛋白尿不斷加重，最終陷于腎變病綜合征，歷時(shí)5～10年，進(jìn)入末期腎衰竭。在歐洲，腎受累是幼年性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎病人的主要致死原因，但美國尚未見(jiàn)到與此相關(guān)的合并癥。另一令人矚目的現象是：AA可能在體內吸收，表現為肝/脾腫大的縮小或蛋白尿減輕，而對其內在基礎病變并未給予確切治療。最后，由于家族性地中海熱病人，秋水仙堿治療已獲成效，可使淀粉樣變性的發(fā)作和發(fā)展減輕，蛋白尿減少，有些病人的腎功能亦有改善，因此一切淀粉樣變性病人，都應鄭重考慮和排除AA的可能。
3.家族性(ATTR)淀粉樣變性 ATTR淀粉樣變性是被闡明的第3種系統性淀粉樣變性，并已證明它與血漿一種異常前白蛋白的存在有關(guān)，該蛋白正常作用為運載甲狀腺素和視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein)，以后被命名為轉甲狀腺素蛋白即甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)。最初被界定為常染色體顯性遺傳的末梢神經(jīng)病，見(jiàn)于中年和晚年，以后經(jīng)歷幾十年發(fā)展，又有自主神經(jīng)和不同臟器受累，主要發(fā)生在葡萄牙病人。以后歐洲和美國不同種族中發(fā)現的很多臨床證候，是由轉甲狀腺素蛋白基因突變(>50)造成的，這種轉運分子中的氨酸取代，即與心、腸性、腎中不同淀粉樣物沉積有關(guān)。近來(lái)1份報道指出：具有變異序列轉甲狀腺素蛋白(異亮氨酸122)的高齡黑人中，遲發(fā)性心臟淀粉樣變性發(fā)生增多。
4.與透析有關(guān)的(β2-微球蛋白)淀粉樣變性(Aβ2 M) 大多數接受長(cháng)期血透析或腹膜透析歷時(shí)8年以上的病人，都會(huì )發(fā)生這種局限性淀粉樣變性，關(guān)節和關(guān)節周?chē)⒐呛屯蠊芙M織有β-微球蛋白淀粉樣物沉積。患者可有風(fēng)濕性證候，如慢性肩痛和肩峰下囊壓痛、腕和指關(guān)節腫痛、腕伸肌腱處腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等處軟骨下侵蝕的X線(xiàn)征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有報道。
β2-微球蛋白是Ⅰ類(lèi)組織相容性主復體分子非共價(jià)連接鏈，人類(lèi)一切有核細胞幾皆有此物。分解代謝須賴(lài)正常腎臟的濾過(guò)和排出。透析病人和末期腎病患者，血漿β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纖維素或卡普羅芬(cuprophane)制作的常規透析膜由于對蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之這些膜還能誘導補體活
化和IL-1生成，亦可促使β2-微球蛋白聚集。β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉樣變性。
Alzheimer氏病是老年性癡呆最常見(jiàn)的病因，見(jiàn)于5%～10e歲以上老人。對Alzheimer氏病患者腦的神經(jīng)病理研究顯示：杏仁核、海馬和額、顳、頂葉等處，常見(jiàn)神經(jīng)纖維纏結和衰老斑(neuritic plaques)。不僅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔腦膜和大腦皮質(zhì)的中、小管徑動(dòng)脈，還有無(wú)細胞性增厚。常規組織學(xué)檢查技術(shù)顯示：腦膜血管壁和衰老斑中心區的無(wú)定形物質(zhì)，為淀粉樣物的典型染色特性。兩種淀粉樣沉積物的生化性質(zhì)已鑒定為一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一種稱(chēng)為“β-淀粉樣物前體蛋白”(“β-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些類(lèi)型的家族性Alzheimer病時(shí)，前體蛋白因點(diǎn)突變(point mutations)而使單個(gè)氨酸被取代。近來(lái)研究發(fā)現：多數遲發(fā)性、散發(fā)性Alzheimer氏病患者的載脂蛋白E4(ApoE4)等位基因與腦和腦血管中Aβ沉積有強烈相關(guān)性。有證據顯示：腦血管壁中β蛋白淀粉樣物沉積，是老人發(fā)生非創(chuàng )傷性-高血壓性腦出血的重要原因，通常以腦葉出血形式出現，波及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)。還從一個(gè)荷蘭宗族中發(fā)現一種家族性綜合征，使得一些家族成員年屆四到五旬時(shí)死于腦出血(荷蘭型遺傳性腦出血及淀粉樣變性)，已證明是由于該蛋白中有氨酸取代所致。
5.病理 淀粉樣物質(zhì)主要是多糖蛋白復合體，其組織切片在光鏡下呈無(wú)定型的均勻的嗜伊紅性物質(zhì)，用剛果紅染色偏光鏡下觀(guān)察可見(jiàn)特異的蘋(píng)果綠色熒光。電鏡下可見(jiàn)兩種不同的結構，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(zhì)(P成分)，后者的化學(xué)物理特性在所有的淀粉樣變病中都是一致的，原纖維則由多肽鏈組成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉樣沉淀，破壞或取代正常組織。
(1)心臟：鏡下可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌纖維間，通常乳頭肌病變廣泛，傳導系統也可有同樣病變并有纖維化，冠狀動(dòng)脈和靜脈內、外膜常見(jiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積而導致管腔狹窄。
(2)皮膚：病變活檢標本于光鏡下可見(jiàn)表皮變薄，乳頭變平，膠原纖維束水腫，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺內可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉著(zhù)。
(3)腎臟：早期組織學(xué)改變有腎小球基底膜結節性或彌漫性增厚，病程中期基底膜上有塊狀沉積，腎小球腔明顯閉塞，偶爾在髓質(zhì)內有淀粉樣物質(zhì)沉著(zhù)。后期可有腎小球萎縮。
(4)神經(jīng)：有周?chē)窠?jīng)病者，于光鏡下可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)彌漫性沉著(zhù)于病變神經(jīng)鞘，有時(shí)神經(jīng)纖維鞘也有塊狀沉著(zhù)，并伴有神經(jīng)鞘顆粒樣變性。后期可見(jiàn)神經(jīng)纖維消失。
(5)其他：其他組織均可見(jiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉著(zhù)，病變通常位于小血管周?chē)S病變發(fā)展，可逐漸向外擴展。