原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎

(一)發(fā)病原因
本病的病因和發(fā)病機制目前尚不十分清楚。近年來(lái)有人發(fā)現乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風(fēng)濕病，體內自身免疫反應所形成的混合型冷球蛋白對其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時(shí)可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質(zhì)復合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補體及其他血清蛋白成分。從免疫化學(xué)方面將冷球蛋白分為3種類(lèi)型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結合，形成免疫復合物并發(fā)生免疫炎癥反應。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應。混合冷球蛋白中的IgG成分為多克隆抗體，不具有類(lèi)風(fēng)濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現IgG對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當的抗原與IgG作用之后，使后者結構發(fā)生改變，才能顯示出現。
(二)發(fā)病機制
冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作為免疫復合物沉積于血管壁上，激活補體經(jīng)典途徑和旁路途徑，使小血管產(chǎn)生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時(shí)，也由于血管內皮細胞功能失調和血液黏度增高、紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用還取決于它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理?yè)p傷作用也較強。
皮膚活檢顯示為白細胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は旅氀堋⑿?dòng)脈、小靜脈血管內皮細胞腫脹、炎性變性與壞死，周?chē)兄行粤＜毎櫍袝r(shí)伴有類(lèi)纖維蛋白沉積。在內臟的活組織檢查也同樣可見(jiàn)到與皮膚相似的血管炎性病變。
腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見(jiàn)有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時(shí)增生反應較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復合物沉積于腎小球的血管內膜所致。在許多病例中發(fā)現毛細血管內皮增生和基底膜內嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見(jiàn)有大片基底膜內嗜酸沉淀物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類(lèi)似于膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動(dòng)脈炎，腎小管和腎實(shí)質(zhì)損傷較輕。部分病例可見(jiàn)有腎間質(zhì)內漿細胞和淋巴細胞浸潤，并伴有纖維化。少數病例的毛細血管內皮細胞內可見(jiàn)有包涵體結晶。
電子顯微鏡下可見(jiàn)血管內皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學(xué)檢查在栓子內和血管壁內可出現IgM、IgG和C3沉著(zhù)。這些物質(zhì)也沉著(zhù)在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。