小兒巨幼細胞性貧血

(一)發(fā)病原因
葉酸、維生素Bl2缺乏的病因：
1.喂養不當 葉酸主要存在于綠葉蔬菜中，其他如酵母、肝、腎等食物中也較多。而維生素Bl2則主要位于動(dòng)物肝、肌肉和腎中。當單純母乳喂養而未及時(shí)添加維生素Bl2和葉酸的攝入。羊奶中所含葉酸甚微，因此，單純以羊奶喂養者，容易出現葉酸的缺乏。
2.需要量增加 6～18個(gè)月嬰幼兒，由于生長(cháng)發(fā)育迅速，往往因輔食添加不及時(shí)而易發(fā)病。
3.疾病因素 葉酸的主要吸收部位是小腸上段，而維生素Bl2的主要吸收部位則位于回腸末端。因此，任何原因導致小腸病變均可使葉酸和維生素Bl2的吸收障礙，從而導致兩者的缺乏，如慢性腹瀉可嚴重影響葉酸、維生素B l2的吸收。空腸外科切除可引起葉酸缺乏，而回腸切除則可引起維生素Bl2的缺乏。此外，肝臟病變可影響葉酸的正常代謝，使葉酸的生物轉化發(fā)生障礙而致病。
4.先天性缺陷
(1)小腸先天性葉酸吸收缺陷：是一種常染色體隱性遺傳性疾病，可導致葉酸的吸收障礙。
(2)幼年型惡性貧血：該病罕見(jiàn)，屬于常染色體隱性遺傳。病因為胃壁細胞不能分泌內因子(IF)而使維生素B12吸收障礙所致。
(3)先天性轉鈷胺蛋白缺陷：轉鈷胺蛋白Ⅱ(TCⅡ)是維生素Bl2的主要轉運蛋白，先天性轉鈷胺蛋白缺陷可以導致維生素B l2轉運障礙，從而出現維生素B l2的間接缺陷。該病屬于常染色體隱性遺傳。
(二)發(fā)病機制
1.葉酸與維生素Bl2的代謝
(1)葉酸的代謝和利用：食物中的葉酸(喋酰谷氨酸)攝入后，與位于小腸黏膜上皮細胞上的葉酸結合蛋白結合而被吸收。喋酰單谷氨酸較喋酰多谷氨酸容易吸收。而位于刷狀緣的喋酰谷氨酸羥化酶具有促進(jìn)喋酰多谷氨酸向喋酰谷氨酸轉化，從而有利于葉酸的吸收。葉酸具有腸肝循環(huán)。血漿中大多數葉酸與血清白蛋白結合，葉酸本身并無(wú)生物學(xué)活性，它們必須在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，而后被轉運入組織細胞內。正常成人的葉酸需要量為每天100μg，懷孕期母親可增至每天350μg，以公斤體重計算，嬰幼兒的葉酸需要量比成人為高。
(2)維生素Bl2的代謝和利用：維生素Bl2來(lái)源于動(dòng)物性食物中的鈷胺素(cobalamin)，人類(lèi)不能合成維生素Bl2，但腸道細菌卻能合成并能供人體使用。食物中的鈷胺素在胃酸的作用下釋放出來(lái)，并立即與R蛋白及內因子結合后通過(guò)十二指腸，其中的R蛋白被胰腺蛋白酶水解，殘余的維生素Bl2-內因子復合物的特殊受體而吸收。此外，當給予大劑量維生素Bl2時(shí)，也可在口腔和小腸黏膜通過(guò)梯度彌散機制而吸收。血漿中的維生素Bl2與轉鈷胺素蛋白(transcobalamin，TC)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ結合，其中TCⅡ尤為重要。’TCⅡ-鈷胺素通過(guò)特殊的受體介導內吞作用進(jìn)入細胞內，然后鈷胺素被轉化成甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素，后兩者為活性形式，參與轉甲基作用和合成DNA。
2.發(fā)病機制 葉酸和維生素Bl2是脫氧核糖核酸(DNA)合成過(guò)程中重要的輔酶，主要起轉甲基作用。缺乏時(shí)，尿嘧啶脫氧核苷酸不能甲基化，從而阻礙了合成DNA的重要原料胸腺嘧啶脫氧核，苷酸的合成，進(jìn)而影響DNA的合成。在正常情況下，當細胞內DNA增加到2倍(4n)時(shí)才發(fā)生細胞分裂。葉酸和維生素Bl2缺乏時(shí)，DNA合成發(fā)生障礙，幼紅細胞分裂延遲，而血紅蛋白則仍然在繼續合成，這樣，幼紅細胞血紅蛋白合成越來(lái)越多，體積越來(lái)越大，而DNA含量卻始終未能達到細胞分裂所必需的要求，使幼紅細胞發(fā)生巨幼變。這種巨幼紅細胞很容易在骨髓內破壞，造成無(wú)效造血。從而引起巨幼紅細胞性貧血。葉酸和維生素Bl2缺乏對細胞分裂的影響不僅見(jiàn)于紅系，也見(jiàn)于粒系和巨核細胞系。晚幼粒和桿狀核粒細胞體積大、核腫脹、結構疏松，核分葉過(guò)多，可多至5葉以上。由于粒細胞生存期短，故這種變化先于紅系，可作為葉酸或維生素Bl2缺乏早期診斷的依據。巨核細胞的體積也增大，核分葉過(guò)多，血小板生成障礙，可見(jiàn)巨大血小板。維生素Bl2缺乏時(shí)，除可出現血液系統改變外，尚可影響精神神經(jīng)系統。這是由于維生素硫缺乏可引起神經(jīng)系統有鞘神經(jīng)纖維脂質(zhì)代謝障礙。有鞘神經(jīng)纖維的鞘中含有豐富的鞘磷脂，脂質(zhì)代謝過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物為甲基丙二酸，后者在維生素Bl2的參與下，轉變成琥珀酸進(jìn)而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。維生素Bl2缺乏時(shí)，甲基丙二酸不能轉變成琥珀酸而使甲基丙二酸在神經(jīng)鞘中堆積，破壞了神經(jīng)鞘的形成，從而出現神經(jīng)精神癥狀。