小兒肥厚型心肌病

(一)發(fā)病原因目前已證實(shí)HCM是一種常染色體顯性遺傳病。先證者的同胞50%受累。大約50% HCM是由7個(gè)編碼收縮蛋白基因突變引起，其中肌球蛋白重鏈基因突變占30%～40%。雖然相同基因突變所致的HCM親屬間常有顯著(zhù)不同的臨床表現，但有幾項研究表明HCM的表型主要由遺傳缺陷所決定，如特定的形態(tài)學(xué)改變及猝死的發(fā)生等均與某種基因突變有關(guān)。
(二)發(fā)病機制根據病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)，但近年來(lái)由于在代謝、遺傳和分子水平研究取得重大進(jìn)展，兩者的分界已模糊不清。
1.原發(fā)性肥厚型心肌病 原發(fā)性HCM可呈家族性發(fā)病，也可有散發(fā)性發(fā)病，根據流行病學(xué)調查結果，散發(fā)者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發(fā)病的患者中，50%的HCM病因不明確，50%的家系中發(fā)現有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見(jiàn)，約占76%。
(1)遺傳因素：HCM具有遺傳異質(zhì)性，許多基因、多種突變都參與了HCM的發(fā)病(表1)。Jarcho應用基因連鎖分析技術(shù)首次在家族性HCM患者中發(fā)現14號染色體q1長(cháng)臂上的心臟β-肌凝蛋白重鏈(β-MHC)基因的錯義突變;此后Thierfelder等相繼發(fā)現了在染色體1q3，11P13-q13及15q2上與HCM有關(guān)的基因突變。目前發(fā)現20%～30%的家族性HCM患者致病基因突變位于心臟β-MHC基因。Fananapazir發(fā)現β-MHC基因錯義突變絕大多數位于MHC的頭部和桿狀的交界區，所有β-MHC基因密碼突變均發(fā)生于翻譯ATP酶的密碼、肌動(dòng)蛋白附著(zhù)部位及肌球蛋白附著(zhù)部位有關(guān)的DNA片段上;目前僅發(fā)現1種β-MHC基因的缺失突變，為β-MHC蛋白末端缺少5個(gè)氨基酸。對一些突變家族的分析表明，β-MHC基因的突變可表現為獨立起源，提示β-MHC基因突變存在散發(fā)型。α-MHC基因突變引起的家族性HCM較少見(jiàn)，約占3%。目前發(fā)現HCM的α-MHC基因錯義突變有兩種。心肌肌鈣蛋白T(CTn-T)基因上錯義突變引起家族性HCM，占15%，共有7種突變與HCM的發(fā)病有關(guān)。 HCM患兒心肌肥厚程度、肥厚的分布、發(fā)病年齡、臨床類(lèi)型及心源性猝死發(fā)生率的不同與基因突變有關(guān)(表2)。其中β-MHC基因突變是目前研究的熱點(diǎn)，Anan將β-MHC錯義突變分為3組：良性突變，外顯子15，16，23上的保守性突變，估計壽命接近正常;惡性突變，外顯子13，14，19上的突變，估計壽命明顯縮短，早期病死率高，原因是基因突變阻抑了肌球蛋白的結構變化，或者是改變了肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白及其他分子間的相互作用;中性突變，多位于次要區域或在二級結構中產(chǎn)生中度變化，其表型介于良、惡性之間，可中度影響估計壽命。 另外，研究發(fā)現HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的檢出率較高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM與HLA-B27、DR3、DR4相關(guān)聯(lián)。國內張之炯發(fā)現家族性HCM的致病基因或易感基因與HLA-DQA1與DQB1之間距離很近，認為HCM的致病除基因突變外，可能還存在1個(gè)位于HLA-DQA1與DQB1之間的易感基因。
(2)原癌基因表達異常：原癌基因(proto-oncogene)的活化與心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HCM患者心肌細胞內f(wàn)os，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素在心肌肥厚發(fā)生過(guò)程中起重要作用，與其促進(jìn)原癌基因表達增強有關(guān)。去甲腎上腺素通過(guò)α受體激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系統而激活原癌基因。原癌基因參與心肌肥厚的形成，并可能是肥厚型心肌病的始動(dòng)因素之一。
(3)兒茶酚胺異常：Grover-McKay等的研究表明，心臟內可能存在兒茶酚胺受體，服用致臨界高血壓劑量的去甲腎上腺素能引起HCM;刺激腎上腺素能神經(jīng)可增加左室流出道的壓力梯度并降低左室舒張順應性，而β受體阻滯藥可逆轉上述反應;胎兒在發(fā)育期室間隔不成比例的增厚和心肌纖維排列紊亂之所以不能正常消退，可能是由于去甲腎上腺素和心肌受體之間存在缺陷而受阻所致，提示機體兒茶酚胺分泌增加和(或)機體對兒茶酚胺的過(guò)度敏感，可引起心臟功能和形態(tài)變化，導致HCM。
(4)鈣調節異常：HCM倉鼠心肌細胞內鈣增加，維拉帕米可起預防和治療作用，實(shí)驗性鈣超載可引起心室舒張功能損害，用鈣拮抗藥可改善HCM的臨床癥狀，高血鈣常與HCM共存(47%～72%)。上述事實(shí)提示鈣調節異常可能參與了HCM的發(fā)病，但有待于進(jìn)一步證實(shí)。
(5)多因素作用：散發(fā)性病例可能是多因素作用的結果，具體機制不明。
2.繼發(fā)性肥厚型心肌病 繼發(fā)性HCM在嬰兒多見(jiàn)，常見(jiàn)原因有：
(1)小嬰兒母親患妊娠期糖尿病和胰島細胞增殖癥：妊娠期糖尿病使孕婦高血糖，造成胎兒也高血糖，從而刺激胎兒胰腺β細胞增生、肥大及胰島素分泌增多;胰島素的增多使胎兒機體內對胰島素敏感的組織器官，如脂肪、肌肉、肝臟和心臟等體積可增加50%，而造成心肌肥厚。孕婦患胰島細胞增殖癥(nesidioblastosis)時(shí)，可直接造成孕婦高胰島素血癥，從而也使胎兒出現高胰島素血癥，同樣可造成心肌肥厚。
(2)代謝缺陷病：如肉堿缺乏癥、糖原貯積病、戈謝病、GM1和GM2神經(jīng)節苷脂沉積病。代謝缺陷病是由于各種代謝酶的缺陷導致體內糖原、脂質(zhì)等物質(zhì)在心肌、肝臟等部位的沉積，在心肌組織中沉積而造成心肌肥厚。如糖原貯積病Ⅲ型(Pompe病)即是由于缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)，引起糖原儲積于肌肉和心臟，造成心肌肥厚。
(3)Noonan綜合征：小兒HCM約1/3伴有此綜合征，而此綜合征中約25%有HCM，組織學(xué)上很難與家族性HCM區分。
(4)內分泌紊亂：垂體前葉過(guò)度分泌生長(cháng)激素，可導致全身組織增生、肥大及物質(zhì)代謝紊亂，使幾乎所有的肢端肥大癥患者心臟肥大，少數形成HCM。生長(cháng)激素分泌過(guò)多引發(fā)HCM，與生長(cháng)激素促進(jìn)蛋白合成、使心肌細胞DNA合成增加、促進(jìn)心肌肥大有關(guān)，同時(shí)全身臟器增大及高代謝亦使心臟負荷加重。動(dòng)物實(shí)驗表明，神經(jīng)生長(cháng)因子能引起心肌纖維排列紊亂及心肌肥厚;帶有人的血管緊張素-Ⅰ受體(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管緊張素受體的輸入可能是心肌肥厚的獨立決定因素，同時(shí)發(fā)現鈣的內環(huán)境改變亦可引起心肌肥厚，提示內分泌紊亂與HCM的發(fā)病有一定關(guān)系。內分泌紊亂引起的HCM與原發(fā)性HCM不同，其心室肌同軸性增厚，而非室間隔不對稱(chēng)性肥厚或乳頭肌、心尖部局限性肥厚，同時(shí)有心腔擴大，而無(wú)左室流出道狹窄。
3.病理
(1)大體改變：外觀(guān)心臟擴大，心肌肥厚，可見(jiàn)散在纖維化病灶，乳頭肌肥大，心室游離壁和室間隔均肥厚。多數為不對稱(chēng)性肥厚(95%)，少數為對稱(chēng)性心肌肥厚(5%)。乳頭肌常移位，造成二尖瓣前葉關(guān)閉不全;二尖瓣增厚、前葉鈣化，可見(jiàn)嚴重的二尖瓣脫垂(3%)。10%～15%可有左、右心室流出道梗阻。冠狀動(dòng)脈正常或細小，但心壁內微小動(dòng)脈壁可增厚或阻塞。
(2)組織學(xué)改變：心肌纖維肥大，排列紊亂，核增大且形態(tài)明顯異常，核周有“光環(huán)”圍繞，線(xiàn)粒體增生、變性，心內膜非特異性增厚，房室束分叉部及左束支起始段拉長(cháng)、變扁，細胞變細，脂肪浸潤。
4.病理生理 HCM的主要病理生理特點(diǎn)為左室流出道梗阻、微血管性心肌缺血及舒張性心力衰竭而導致的心輸出量下降。
(1)左室流出道梗阻：HCM患者肥厚的室間隔突入左室流出道，同時(shí)加上流體力學(xué)上的“射流效應(venturi effect)”，使左室流出道血流速度加快，二尖瓣前葉在心室收縮期前向移動(dòng)，導致左室流出道狹窄，使左室腔與左室流出道間出現壓力階差，此乃HCM最具特征性的改變。壓力階差是由于左室高動(dòng)力性收縮在收縮早期將大部分血液快速射入主動(dòng)脈后，左室仍繼續等容收縮造成的。心臟負荷狀態(tài)或心肌收縮力的改變可使壓力階差發(fā)生變化。強心藥、擴血管藥及異丙腎上腺素等藥物、運動(dòng)和Valsalva動(dòng)作時(shí)，可使壓力階差升高。左室流出道梗阻導致左室收縮壓、室壁張力和心肌需氧量增加，誘使心肌異常肥大。肥厚心肌是形成心律失常、產(chǎn)生心肌缺血、影響心肌順應性和左室充盈的病理基礎。
(2)左室收縮功能和舒張功能障礙：由于HCM患兒心肌細胞間結締組織增多，心腔僵硬度增高，使心肌順應性明顯減低，心室舒張功能障礙。心肌肥厚程度越明顯，分布越廣泛，心臟舒張功能受損越嚴重。心室舒張功能障礙與局部心肌排列紊亂誘發(fā)心肌在舒縮過(guò)程中不同步、心肌細胞內鈣調節異常導致心肌松弛減慢和電機械活動(dòng)異常，以及心室舒張壓升高和心室舒張期充盈阻力增加等有關(guān)。HCM患兒心腔變小，導致心室前負荷儲備能力下降，此可能是左室舒張功能障礙導致勞力性呼吸困難、疲勞和運動(dòng)耐力下降的重要機制。心室舒張功能障礙常表現為左房排空減慢及左室早期舒張減慢和對左房收縮的依賴(lài)性增加，患兒常有左房壓升高和肺淤血等癥狀。少數(10%)HCM患兒可出現左室收縮功能異常，此與室壁變薄、明顯的心肌纖維化和心腔擴大有關(guān)，常導致難治性心衰，預后差。
(3)微血管性心肌缺血：HCM患兒心肌缺血與下列因素有關(guān)：
①支配心肌纖維化區域的心肌壁內小動(dòng)脈中層和內膜增厚，小動(dòng)脈狹窄或阻塞。
②冠狀動(dòng)脈毛細血管密度降低，冠脈儲備功能受損，心內膜下心肌缺血的易感性升高。
③運動(dòng)和心動(dòng)過(guò)速時(shí)，左室舒張壓升高及舒張功能損害加重，可使心內膜下心肌冠脈灌注明顯降低。
④左室等容收縮期不同步收縮導致心肌耗氧量增加。
⑤心肌纖維索帶(肌橋)壓迫冠脈或小冠狀動(dòng)脈。同時(shí)，HCM患者心室舒張功能障礙，心搏出量下降，可造成心肌缺血而發(fā)生心絞痛或心肌梗死。心肌缺血和心絞痛是HCM的重要特征。