小兒多器官功能障礙綜合征

(一)發(fā)病原因
1.嚴重感染、敗血癥、全身炎癥反應綜合征 這是最常見(jiàn)的病因，嚴重感染時(shí)細菌產(chǎn)生的毒素及炎癥壞死組織可以釋放出溶菌酶、脂肪酸和血管活性胺等物質(zhì)，隨血循環(huán)到肺內可引起肺表面活性物質(zhì)減少和失去活性，肺泡壁塌陷、肺不張，細菌毒素使肺毛細血管膜損害，通透性增加，肺間質(zhì)內白蛋白增多，導致肺泡通氣功能障礙，可產(chǎn)生急性肺功能不全。
革蘭陰性菌的內毒素可直接損害心肌肌漿網(wǎng)，產(chǎn)生中毒性心肌炎，影響心肌舒縮功能，嚴重者引起心力衰竭甚至心源性休克。細菌毒素不僅可直接損害肝細胞，當感染合并休克時(shí)，也可引起肝臟血供的持續性減少而致肝功能不全。
2.嚴重創(chuàng )傷、休克、缺血再灌流損傷、外科手術(shù)應激 這些因素可導致腸黏膜屏障功能破壞，使腸道內蓄積的細菌及內毒素侵入體內形成腸源性?xún)榷舅匮Y，然后通過(guò)其直接或間接作用可誘發(fā)機體器官功能損害。感染性休克時(shí)內毒素的一系列組織細胞損害效應主要是由于毒素刺激機體單核巨噬細胞系統釋放過(guò)量的炎癥介質(zhì)，形成連鎖放大反應。目前認為腸源性細菌和內毒素移位與嚴重創(chuàng )傷后過(guò)度炎癥反應及器官功能損害間有一定內在聯(lián)系。
3.快速輸入大量血液、液體以及不適當的藥物應用 成人輸血量1800ml/6h，補充晶體液6000ml/6h或14000ml/24h可產(chǎn)生循環(huán)系統超負荷綜合征。
(二)發(fā)病機制
1.失控性全身炎癥反應 20多年的臨床研究已揭示MODS的發(fā)病機制和臨床特點(diǎn)與其他器官衰竭不同，目前已達成了“失控性全身炎癥反應”的共識，炎癥反應本來(lái)是機體對抗外來(lái)致病因素侵襲的保護性反應，但若過(guò)分強烈，機體炎癥反應失去控制，必將引起內環(huán)境穩定失衡、細胞凋亡、免疫抑制、膿毒性休克、器官功能障礙，即機體在遭受細菌或內毒素的攻擊下，單核巨噬細胞系統活化從而過(guò)度表達，產(chǎn)生和釋放大量的炎癥介質(zhì)，涌入體循環(huán)，進(jìn)而產(chǎn)生持續性全身炎癥瀑布反應(cascade effect)，這種炎癥反應可以不斷自我加強，以致失去控制。
2.多種炎癥介質(zhì) 另外，機體在啟動(dòng)炎癥反應的同時(shí)，代償性抗炎癥反應也伴隨發(fā)生，如處于動(dòng)態(tài)平衡，則病情穩定;如穩態(tài)失衡將導致內環(huán)境紊亂，炎癥反應占優(yōu)勢時(shí)即表現為SIRS，反之，如抗炎反應占優(yōu)勢時(shí)，免疫功能障礙，增加機體感染易感性，產(chǎn)生代償性抗炎癥反應綜合征(compensatory anti- inflammatory response syndrome，CARS)，無(wú)論SIRS，還是CARS，最后均導致MODS，不早期治療則產(chǎn)生MSOF導致死亡。MODS主要是因機體炎癥反應失控所導致的器官損傷，多種炎癥介質(zhì)則是發(fā)病的關(guān)鍵，因此MODS在本質(zhì)上應視為一種介質(zhì)病。參與炎癥反應的介質(zhì)有多種，包括多種炎癥細胞因子(TNF1α、ILs、PAT、LTs、EDRF、VPF等)，多種炎癥介質(zhì)(PGs、C3а、C5а等)以及氧自由基(1O2、O2-、H202、OH)和一氧化氮(NO)等，它們的釋出和相互作用可以形成相互重疊的病理生理過(guò)程，包括內皮細胞炎癥反應、血液高凝及微血栓形成、異常的血液循環(huán)狀態(tài)、心肌抑制和高代謝反應等，從而構成了炎癥反應和MODS的病理基礎。
在此過(guò)程即全身炎癥瀑布反應中，細菌內毒素和(或)脂多糖(LPS)是最重要的刺激或誘發(fā)因素，是這個(gè)連鎖反應的“扳機”(trigger)。當LPS與血循環(huán)中的LPS結合蛋白(LBP)結合形成LPS-LBP復合物后，就與單核巨噬細胞表面的受體CD14分子結合，啟動(dòng)細胞內信號傳遞系統而促使這些細胞表達，合成或釋放多種炎癥介質(zhì)，通過(guò)自分泌、旁分泌和內分泌途徑，作用于中性粒細胞、內皮細胞和多種器官組織細胞，促使急性相關(guān)蛋白生成、氧自由基釋放、凝血途徑啟動(dòng)、器官功能障礙。
3.氧供(oxygen delivery，DO2)與氧耗(oxygen consumption，VO2) DO2表示代謝增強或灌注不足時(shí)血液循環(huán)的代償能力。VO2表示組織耗去的氧量，是檢測病人高代謝率最可靠的指標。生理條件下，氧動(dòng)力學(xué)呈氧供非依賴(lài)性VO2，即血液通過(guò)組織時(shí)，依靠增加氧的攝取以代償之。但在病理條件下，如嚴重休克、感染、ARDS等，由于失去代償而出現組織攝氧障礙發(fā)生缺氧。其機制為：
(1)調節能力喪失：微血管自主調節能力喪失，DO2與VO2不匹配。
(2)微血栓：微血栓使毛細血管的數量減少。
(3)組織水腫：因組織水腫，使氧進(jìn)入細胞內的距離加大，時(shí)間延長(cháng)。
由于MODS患者的微循環(huán)和細胞線(xiàn)粒體功能損傷，DO2與VO2必然發(fā)生障礙。正常情況下，DO2與VO2是血液循環(huán)中一對密切相關(guān)的有機整體，其主要功能之一就是氧運輸，并保持DO2穩定。當MODS時(shí)機體發(fā)生高代謝狀態(tài)，VO2隨DO2的升高而升高，DO2不能滿(mǎn)足需要，導致組織灌注不足，氧運輸和氧攝取障礙，此時(shí)即使DO2正常或增加，仍然發(fā)生氧供依賴(lài)性VO2。
4.多種假說(shuō) 近年對MODS發(fā)病機制的研究，除上述已達成共識的機制外，尚建立了多種假說(shuō)，如感染假說(shuō)、細胞因子(巨噬細胞)假說(shuō)、微循環(huán)障礙(氧自由基)假說(shuō)、腸道假說(shuō)等。這些假說(shuō)顯然不是孤立的，很多內容相互關(guān)聯(lián)、相互重疊。感染、壞死組織的存在(炎癥反應)或休克(氧供不足)均可直接破壞機體正常內環(huán)境的穩定性，繼而腸道屏障功能受損，內毒素血癥產(chǎn)生，激活單核巨噬細胞系統，產(chǎn)生和釋放多種體液介質(zhì)和炎癥細胞因子，器官供血不足，后兩者反過(guò)來(lái)又損傷腸道黏膜屏障，并直接或間接引起受損器官的功能不全或衰竭。其中細胞因子和各種體液介質(zhì)的作用甚為重要，也可說(shuō)是各種細胞因子和炎癥介質(zhì)作用總和的結果。
(1)腸道屏障功能：近年來(lái)腸道屏障功能已引起臨床關(guān)注，腸道是機體最大的細菌和內毒素貯存庫。正常情況下，生理功能完整的腸黏膜對腸道中的細菌和內毒素構成屏障作用，使其不能進(jìn)入體內。在創(chuàng )傷或感染應激情況下，腸道的屏障功能削弱或損害，從而使大量細菌和內毒素經(jīng)門(mén)靜脈和腸系膜淋巴系統侵入體循環(huán)，造成腸源性?xún)榷舅匮Y(endotoxemia)和細菌移位(bacterial translocation)并在一定條件下激發(fā)細胞因子和其他炎癥介質(zhì)的連鎖反應，引起全身各器官損害。因此，Mashall等將腸道稱(chēng)為“創(chuàng )傷后多器官功能衰竭的起源”，Wilmore稱(chēng)之為“外科應激條件下的中心器官”(central organ)。根據一系列體內外研究，提示腸道屏障功能狀態(tài)、庫普弗細胞功能、超高代謝反應與遠處器官損傷之間存在重要的臨床關(guān)系。腸源性?xún)榷舅啬苷{節庫普弗細胞活動(dòng)，使之釋放能調節肝細胞功能的內源性介質(zhì)，而肝臟的網(wǎng)狀內皮系統，在清除來(lái)自門(mén)靜脈的細菌或內毒素中起重要作用，它的損害使腸源性細菌或內毒素到達全身循環(huán)，從而增加屏障功能衰竭的全身影響。因此，在MODS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，腸道的屏障功能以及腸-肝-肺軸的功能狀態(tài)值得進(jìn)一步深入研究。
(2)細胞凋亡(apoptosis)和壞死：是細胞死亡的兩種基本方式，凋亡是細胞主動(dòng)死亡過(guò)程，需要基因轉錄和蛋白質(zhì)表達;壞死則是細胞被動(dòng)死亡。凋亡過(guò)程不引起機體的炎癥反應，凋亡細胞形成凋亡小體，被吞噬細胞識別吞噬，吞噬后吞噬細胞不被激活，而細胞壞死后破裂，釋放出內容物，引起機體炎癥反應。研究表明細胞凋亡不僅在生理狀態(tài)下對細胞進(jìn)行選擇、分化及清除衰老細胞起重要作用，而且參與多種疾病的發(fā)病過(guò)程。傳統觀(guān)點(diǎn)認為，在嚴重感染、創(chuàng )傷和休克等急性發(fā)病過(guò)程中，機體組織因缺血、缺氧及繼發(fā)性損害常發(fā)生壞死，近年來(lái)人們已開(kāi)始注意到細胞凋亡在MODS發(fā)生中的作用，由于臟器血管內皮細胞的凋亡增加，致使微血管通透性增強、炎癥細胞聚集、炎癥反應增加，也可能是繼發(fā)性出血、壞死和DIC的原因之一：腸、肝、心、腎等實(shí)質(zhì)器官細胞凋亡的大量發(fā)生可能直接使器官功能減退、不全、甚至衰竭;胸腺細胞、淋巴細胞等由于凋亡增加而數目減少導致免疫低下，對細菌內毒素等的易感性增加(CARS產(chǎn)生)進(jìn)一步導致MODS的發(fā)生，MODS過(guò)程中的炎癥效應細胞如單核巨噬細胞、庫普弗細胞等大量增殖，被激活后可產(chǎn)生大量細胞因子，發(fā)?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰髦中в?浸潤于組織內的PMN則通過(guò)呼吸爆發(fā)釋放自由基等毒性介質(zhì)達到損害組織、擴大炎癥的效果，后兩種炎癥細胞過(guò)度增生后，機體通過(guò)凋亡的方式將其清除，但若凋亡延遲或凋亡細胞得不到及時(shí)吞噬而發(fā)生遲發(fā)性壞死，都必將導致炎癥擴大，進(jìn)而發(fā)生失控的全身性炎癥和MODS。因此，細胞凋亡不僅參與了MODS，而且可能在MODS的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，對細胞凋亡的重視，將使MODS的認識再深入一步，更將有可能發(fā)現MODS的新途徑。
5.醫源性因素 是發(fā)生MODS的一個(gè)重要原因，由于循環(huán)管理、呼吸管理這些搶救措施延誤或不適當，可使休克狀態(tài)及低氧血癥延續，使原發(fā)損害更加擴大，從而增加了MODS形成的機會(huì )。種種加強治療手段，也可以是MODS形成及惡化的原因，如氣管插管、呼吸機使用不當，靜脈、中心靜脈和導尿管留置。大劑量抗生素、腎皮質(zhì)激素應用，鎮靜劑、呼吸興奮劑過(guò)量，熱量及營(yíng)養不足，均是感染難以控制和發(fā)生機會(huì )性感染的主要原因。醫源性因素或醫源性疾病(iatrogenic disease)與MODS的產(chǎn)生有很大關(guān)聯(lián)。應當看到，集中治療是必要的，但集中治療的任何一種措施都有各自的缺點(diǎn)。隨著(zhù)集中治療的增加和時(shí)間延長(cháng)，對機體的損害也必然增加，在各臟器功能障礙可能性增加的同時(shí)，也使機體免疫防御功能下降，產(chǎn)生CARS，使SIRS/CARS失衡，為MODS創(chuàng )造條件。
6.SIRS與MODS的關(guān)系 當機體受?chē)乐馗腥尽⑿菘恕?chuàng )傷或大手術(shù)等嚴重打擊時(shí)，可立即產(chǎn)生復雜的防衛對抗，引起免疫系統的應激反應，包括多種炎癥介質(zhì)釋放，這種由機體多個(gè)系統共同參與的防御過(guò)程稱(chēng)全身炎癥反應綜合征(SIRS)，機體在啟動(dòng)炎癥反應的同時(shí)，代償性抗炎癥反應也伴隨產(chǎn)生，兩者是機體對立的兩個(gè)方面，如果處于動(dòng)態(tài)平衡，則病情穩定;如穩態(tài)失衡即導致機體平衡紊亂。當SIRS占主導時(shí)則出現休克、細胞凋亡與器官功能失常;而CARS占優(yōu)勢時(shí)則出現免疫抑制。有的病人還可出現二者并存的混合拮抗綜合征(mixed antagonistic response syndrome)，促炎癥與抗炎癥兩種力量相互作用不斷彼此加強，最終造成更具損傷的免疫失衡(immunologic dissonance)。
機體遭受打擊的因素分感染與非感染兩大類(lèi)，由感染因素所致的SIRS稱(chēng)為膿毒癥(sepsis)，而非感染因素如創(chuàng )傷、急性非化膿性胰腺炎臨床表現為膿毒癥，但沒(méi)有細菌、病毒等病原體存在，一律稱(chēng)SIRS更適合，含義比膿毒癥更廣泛，更有意義。在上述兩種SIRS過(guò)程中，如能積極治療可終止其發(fā)展，如未能控制其發(fā)展，則可發(fā)展成MODS/MSOF。
SIRS是1991年由美國胸科醫師協(xié)會(huì )與危重病醫學(xué)會(huì )(ACCP/SCCM)聯(lián)合提出的新概念，并得到醫學(xué)界的廣泛關(guān)注，它代表由感染或非感染因素所致危重癥時(shí)全身炎癥反應的總稱(chēng)。當機體遭受疾病因素打擊后，體內炎癥反應系統與抗炎癥反應系統(SIRS/CARS)平衡失調，過(guò)多的炎癥介質(zhì)釋放，而導致過(guò)度的炎癥反應，如繼續發(fā)展或惡化，可導致急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、MODS、MSOF等。目前已基本取得共識的觀(guān)點(diǎn)為：①?lài)乐馗腥尽⒍喟l(fā)性創(chuàng )傷、休克、急性胰腺炎等是誘發(fā)SIRS的常見(jiàn)病因，SIRS以全身過(guò)度炎癥反應為主要特征;②MODS是SIRS發(fā)展的重要并發(fā)癥;③SIRS至MODS發(fā)展過(guò)程中可同時(shí)或序貫地出現ALI、急性腎功能衰竭、彌漫性血管內凝血(DIC)、急性胃腸出血，過(guò)度炎癥反應貫穿整個(gè)過(guò)程。1994年Hayden建議在兒科臨床應用SIRS、MODS名稱(chēng)，并提出SIRS診斷標準是具備以下2項或2項以上條件：①體溫>38℃或<36℃;②心率大于各年齡組正常平均值加2個(gè)標準差;③呼吸頻率大于各年齡組正常平均值加2個(gè)標準差;④血白細胞>12×109/L或<4×109/L，或桿狀核細胞>10%。1996年6月第二屆世界兒科危重癥醫學(xué)大會(huì )提出兒科SIRS診斷標準見(jiàn)表1。