生長(cháng)激素缺乏癥

(一)發(fā)病原因
1.特發(fā)性生長(cháng)激素缺乏癥 占此類(lèi)病人的絕大多數,其具體原因尚不十分清楚。現有的資料表明，大多數特發(fā)性生長(cháng)激素缺乏癥的原因病變在下丘腦，其生長(cháng)激素釋放激素(GHRH)的釋放明顯減少，一些尸檢資料發(fā)現，垂體前葉內有足夠的生長(cháng)激素細胞數目與相當的細胞內生長(cháng)激素儲存，這些患兒對用GHRH及其類(lèi)似物治療的反應良好。GHRH不僅能促使垂體的生長(cháng)激素細胞生長(cháng)發(fā)育與分泌激素，它還能促使GH基因的表達，從而促進(jìn)GH基因的轉錄、翻譯、合成與儲備。現在較普遍認為此癥是患兒有早期下丘腦病變，使GHRH細胞受損，最終GHRH的分泌頻率、分泌量均減少，使垂體的GH細胞接收不到足夠的信號，以致GH細胞發(fā)育不良，激素的儲存與分泌減少。導致下丘腦GHRH細胞受損的直接原因，現在看來(lái)是多因素的，包括出生前下丘腦發(fā)育不良，出生時(shí)和出生后的感染，甚至與自身免疫有關(guān)，還可能與出生時(shí)的缺氧、產(chǎn)傷有關(guān)。這些因素完全有可能引起其他下丘腦和垂體的激素分泌異常，但特發(fā)性生長(cháng)激素缺乏癥幾乎都是孤立的生長(cháng)激素缺乏。該類(lèi)病人受致病因子作用后，如產(chǎn)生其他的釋放激素或釋放抑制激素，臨床與實(shí)驗室檢查在現有的激素檢測水平上應能發(fā)現;看來(lái)致病因子還不十分明確，上述可能的原因與GHRH細胞選擇性受損的環(huán)節還有待進(jìn)一步研究。另外有相當一部分病人對GHRH治療無(wú)明顯反應或反應不良，特發(fā)性垂體性侏儒不僅有下丘腦的原發(fā)病變，垂體本身也可能因產(chǎn)傷、出生時(shí)感染和缺氧，以及出生后感染、自身免疫等因素引起病變。由于該病的病情是一種良性過(guò)程，目前尚缺乏直接與下丘腦和垂體有關(guān)的生理、生化、病理的詳細資料。
2.先天性生長(cháng)激素缺乏癥 先天性GH缺乏的病人出生時(shí)身高正常，仔細檢查第1年內就可發(fā)現生長(cháng)遲緩，1～2歲就有明顯的生長(cháng)障礙，其GH缺乏的程度可重可輕，輕者生長(cháng)也較明顯遲緩，因為這一類(lèi)病人除GH缺乏外，多數還有其他下丘腦垂體激素的缺乏，患兒智力一般正常。CT或MRI可發(fā)現下丘腦和垂體部有器質(zhì)性病變，也可無(wú)特殊發(fā)現;該病變部位可有或無(wú)解剖異常。
先天性垂體缺如是一種常染色體隱性遺傳病，該病非常罕見(jiàn)，患兒有嚴重的腺垂體功能減退，無(wú)或只有空的蝶鞍。
遺傳性生長(cháng)激素缺乏癥實(shí)際上是GH基因缺失引起的，此類(lèi)病人病情多嚴重，出生后6個(gè)月就能發(fā)現生長(cháng)障礙。此類(lèi)病人中最常見(jiàn)的是GH基因中7.5kb的堿基片段丟失引起的垂體性侏儒，按遺傳方式與對治療的反應和體內內源性生長(cháng)激素的活性。
3.下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變 下丘腦和垂體受到后天性破壞，可使病人出現獲得性的GH缺乏或減少。臨床上常見(jiàn)的情況有腫瘤(主要是顱咽管瘤)、席漢(Sheehan)綜合征、外傷、感染、垂體卒中、下丘腦和垂體受過(guò)放射源照射等。此類(lèi)患兒多伴有其他垂體功能不足的癥狀，單一GH缺乏很少見(jiàn);即使臨床以生長(cháng)障礙為主，多半還能檢查到其他激素缺乏的表現。
4.社會(huì )心理因素 此類(lèi)病人在國內未見(jiàn)報道。患兒營(yíng)養正常，但可有怪癖等心理障礙。垂體的GH細胞正常，GH分泌水平在一部分病人中低下，一部分正常，主要可能與GHRH的脈沖式分泌失常，導致GH的分泌方式、脈沖的頻率與時(shí)間和波幅異常有關(guān)。多認為是患兒對生長(cháng)的家庭環(huán)境不適應，有抵觸或受虧待的心理，改變生活環(huán)境，多數患兒的生長(cháng)可恢復正常;此類(lèi)患兒用GH或GHRH替代的療效較差。
(二)發(fā)病機制
大多數患者無(wú)明顯原因可查，謂之特發(fā)性GH缺乏癥(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)。由于很多IGHD患兒有圍生期病變史(如早產(chǎn)、難產(chǎn)、窒息等)，故IGHD(在有些文獻中孤立性GH缺乏癥也縮寫(xiě)為IGHD)的發(fā)生可能與圍生期腦部的受損有關(guān)。IGHD患兒對單次GHRH反應不佳，但若重復給予GHRH則多數患兒血GH可升至正常，說(shuō)明GH的缺乏可能繼發(fā)于GHRH的不足。
有些GH缺乏癥表現出明顯的家族遺傳特點(diǎn)，謂之遺傳性或家族性GH缺乏癥(familial growth hormone deficiency)。根據是否伴有其他垂體激素的缺乏，家族性GH缺乏癥分為孤立性GH缺乏癥(isolated growth hormone deficiency)和多激素型GH缺乏癥(或稱(chēng)聯(lián)合性垂體激素缺乏癥)2種。根據遺傳特點(diǎn)，孤立性GH缺乏癥又分為3種類(lèi)型：Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。其中Ⅰ型還分為ⅠA和ⅠB 2個(gè)亞型。ⅠA亞型由GH-1基因(或稱(chēng)GH-N基因)缺失所致，ⅠB亞型既可由GH-1基因突變引起，也可由GHRH受體基因突變引起，Ⅲ型的致病基因尚不清楚。同孤立性GH缺乏癥一樣，多激素型GH缺乏癥也分為3型，Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。Ⅰ型多激素型GH缺乏癥多因Propl基因突變所致，Ⅱ型多因Pit-1基因突變所致，Ⅲ型的致病基因則不清楚。
大多數孤立性GH缺乏癥因GH-1基因突變所引起。GH-1基因位于17號染色體的長(cháng)臂，GH-1基因的下游含有GH-2基因(或稱(chēng)GI-V基因)及3個(gè)CS基因，它們與GH-1基因的同源性很高。這些基因可發(fā)生不等交換，從而造成GH-1基因的缺失。GH-1基因還可發(fā)生點(diǎn)突變。GH-1基因的缺失可造成機體不能合成和分泌GH從而產(chǎn)生嚴重的ⅠA型GH缺乏(但其他垂體激素不受影響)。此種病人在胎兒期即缺乏GH，不過(guò)由于胎兒的生長(cháng)不依賴(lài)于GH，故患兒在宮內生長(cháng)不受影響。患兒在發(fā)育過(guò)程中由于缺乏GH，因此沒(méi)有形成對人GH(hGH)的免疫耐受，他們在接受hGH治療時(shí)極易產(chǎn)生抗hGH抗體從而對hGH產(chǎn)生抵抗。有些病人GH-1基因發(fā)生點(diǎn)突變或重排，但病人仍能表達GH，且表達的突變GH具有一定的功能(但活性降低)，為ⅠB型GH缺乏。此種病人于胚胎期已形成對hGH的免疫耐受，外源性hGH治療不易產(chǎn)生抗體。GHRH受體的突變使GHRH的作用減弱從而引起GH缺乏，也屬于ⅠB型GH缺乏癥。從理論上說(shuō)，GHRH基因的突變亦可引起GH缺乏，但迄今尚沒(méi)有在人類(lèi)GH缺乏癥中發(fā)現該基因的突變。
為什么GH-1基因的突變既可表現為常染色體隱性遺傳(Ⅰ型)，又可表現為常染色體顯性遺傳呢(Ⅱ型)?常染色體隱性GH缺乏癥的形成機制是容易理解的，因為雜合子含有一個(gè)正常的GH-1基因，其表達產(chǎn)物可維持正常的GH分泌，故雜合子不發(fā)病。常染色體顯性GH缺乏癥的形成機制可能與顯性負(dominant negative)效應有關(guān)。這類(lèi)病人的突變基因可能編碼一種無(wú)功能GH，此種無(wú)功能GH可與正常GH競爭GH受體。雜合子病人雖有1個(gè)正常的GH-1基因，但其表達的正常GH因突變GH的存在而失去了功能，這就是所謂顯性負效應。顯性負效應使得雜合子也發(fā)病，從而表現為常染色體顯性遺傳。
多激素型GH缺乏癥一般由一些在垂體發(fā)育和垂體激素基因表達中具有重要作用的轉錄因子突變所引起。Pit-1是一種垂體特異的轉錄因子，為POU家族成員，屬螺旋-轉角-螺旋形轉錄因子。GH-1基因啟動(dòng)子上游含有Pit-1，反應元件，可結合Pit-1同二聚體(2個(gè)Pit-1單體組成的復合體)。Pit-1二聚體與Pit-1反應元件的結合可增加GH-1基因的轉錄，從而促進(jìn)GH的合成和分泌。Pit-1對于維持垂體GH細胞的增殖也具有重要的作用。因此，Pit-1基因的突變可引起GH細胞的萎縮及GH的缺乏。Pit-1蛋白以二聚體形式發(fā)揮作用，這是其突變以顯性方式遺傳的基礎。如果來(lái)自雙親一方的Pit-1基因發(fā)生突變，表達的蛋白質(zhì)失去功能，這種無(wú)功能的突變Pit-1蛋白與正常Pit-1蛋白形成的二聚體失去激活GH-1基因轉錄的功能，從而干擾正常Pit-1蛋白的功能.這也是一種顯性負現象。因此，病人只要有來(lái)自雙親任一方的Pit-1基因發(fā)生突變，就可發(fā)病，故表現為顯性遺傳。Pit-1在PRL及TSH基因的表達中也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突變也引起PRL和TSH缺乏。病人還可有LH，FSH甚至ACTH的缺乏。
轉錄因子Prop-1為Pit-1的表達所必需，Prop-1的突變可引起為Pit-1表達下降，因而也能引起GH及其他垂體激素的缺乏。轉錄因子Lhx-3(或稱(chēng)P-LIM)和HesX1(或稱(chēng)Rpx)的突變可影響垂體的發(fā)育，從而引起GH等垂體激素的缺乏。
某些先天發(fā)育畸形如無(wú)腦畸形、前腦無(wú)裂畸形、垂體缺如、神經(jīng)垂體錯位、面中線(xiàn)發(fā)育缺陷、蛛網(wǎng)膜囊腫等也可影響下丘腦-垂體的功能，從而產(chǎn)生GH缺乏癥。
下丘腦和垂體的腫瘤、炎癥、刨傷、手術(shù)、放射等均可導致GH不足，這些可統稱(chēng)為獲得性GH缺乏癥。