巨人癥與肢端肥大癥

(一)發(fā)病原因
內分泌系統中，甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺早期可見(jiàn)增生和腺瘤，性腺早期增生，繼以萎縮，晚期甲狀腺、腎上腺亦萎縮。胸腺呈現持久性增大。內臟中心、肝、胰、胃、肺、脾等皆巨大，腸增長(cháng)，淋巴組織增生。
骨骼系統病變明顯，有下列特征：巨人癥的長(cháng)骨增長(cháng)和增粗，肢端肥大癥的長(cháng)骨骨骺增寬，外生骨疣。顱骨、鼻竇二者皆增大，巨人癥患者為全面性增大，肢端肥大癥者顱骨增厚，顴骨、枕骨隆突增厚增大，下頜骨明顯向前下方伸長(cháng)。脊柱骨軟骨增生，骨膜骨化，骨質(zhì)疏松，引起脊椎骨楔狀畸形，腰椎前突與胸椎后突而發(fā)生佝僂，指(趾)端增粗肥大。
(二)發(fā)病機制
肢端肥大癥和巨人癥幾乎均繼發(fā)于垂體腺瘤，但其發(fā)病機制并不完全清楚。GH瘤是原發(fā)于垂體本身的改變，還是繼發(fā)于下丘腦功能調節失常，即由GHRH分泌增多所致未完全定論，但多數證據支持大多數肢端肥大癥和巨人癥是原發(fā)于腦垂體病變。理由是腺瘤外的垂體組織無(wú)病理性增生;GH瘤患者血中GHRH是減低的;無(wú)睡眠時(shí)的GH分泌峰和GH水平不被葡萄糖負荷所抑制;對應激刺激也無(wú)GH分泌反應;垂體GH瘤呈不同程度的功能自主性，最近在40%GH瘤中發(fā)現鳥(niǎo)嘌呤核苷調節蛋白有遺傳性點(diǎn)突變，這將導致GH的自主性分泌和細胞生長(cháng)，成功地切除GH瘤后，GH動(dòng)力學(xué)恢復正常。懷疑下丘腦性異常引起GH瘤的依據是：在正常情況下，多巴胺和其增效劑(如溴隱停、阿撲嗎啡)是刺激GH分泌，但在70%～80%的GH瘤患者，這些藥物卻抑制GH分泌，提示有中樞性缺陷，但尚不能確定是原發(fā)于中樞性缺陷，還是由于GH自主分泌的結果。GHRH分泌增多導致的肢端肥大癥或巨人癥是罕見(jiàn)的，異源性GH分泌過(guò)多有少數報道，可見(jiàn)于支氣管或胸腺類(lèi)癌、胰島細胞瘤、肺燕麥細胞癌、甲狀腺髓樣癌、下丘腦神經(jīng)節細胞瘤等，它們最可能分泌的是GHRH，有的也可能同時(shí)分泌GH。
垂體生長(cháng)激素腺瘤個(gè)體差異較大。在不同的患者，腫瘤的體積、細胞的病理學(xué)特點(diǎn)都可能有明顯的差別。有些腺瘤除分泌生長(cháng)激素外，還可能同時(shí)分泌其他腺垂體激素。一般情況下，垂體腺瘤在起源上多為單克隆源性，但在極少數患者，可能會(huì )存在起源上相互獨立的生長(cháng)激素腺瘤。
肢端肥大癥患者的病程一般較長(cháng)，大多數垂體腺瘤在得到診斷時(shí)，其直徑已大于10mm，約有1/3的腫瘤患者可有向上和(或)向四周的蝶鞍外擴張，約1/3為微腺瘤。30%～40%的垂體腫瘤向周?chē)M織局部或彌漫性地浸潤生長(cháng)，特別是向硬腦膜和骨骼浸潤。在生長(cháng)激素細胞腺瘤中，約有60%為嗜酸性腺瘤，其他為嫌色細胞瘤。電鏡顯示腺瘤細胞可有不同數量的分泌顆粒，其數量反映細胞內激素合成與釋放之間的動(dòng)態(tài)平衡。這些腺瘤的分泌顆粒可以致密或稀疏，但從臨床表現上難以區分這兩類(lèi)腫瘤。在異位生長(cháng)激素釋放激素腫瘤所造成的肢端肥大癥病例中，常可發(fā)現垂體的生長(cháng)激素細胞增生，另外也有腺瘤形成的報道。
肢端肥大癥患者的垂體腺瘤以分泌生長(cháng)激素為主，但也可能同時(shí)分泌其他腺垂體激素，造成兩種或更多種腺垂體激素高分泌的表現。在肢端肥大癥患者中，將近2/3的患者的垂體腺瘤只分泌生長(cháng)激素，這些腺瘤細胞胞漿中的生長(cháng)激素分泌顆粒可表現為致密或稀疏。
研究發(fā)現，分泌顆粒致密的腫瘤生長(cháng)緩慢，臨床癥狀常不明顯，而分泌顆粒稀疏的腫瘤發(fā)展迅速，常呈浸潤性。相當數量的肢端肥大癥患者的腺瘤由生長(cháng)激素分泌細胞和催乳素分泌細胞混合而成，可同時(shí)合成和分泌生長(cháng)激素和催乳素，運用免疫組化方法，可在生長(cháng)激素腺瘤細胞之間發(fā)現含有分泌催乳素的細胞。也有些腺瘤的瘤細胞形態(tài)單一，由同一種細胞組成，但它能同時(shí)分泌生長(cháng)激素和催乳素。另有一些腺瘤來(lái)源于嗜酸性干細胞，即由分泌生長(cháng)激素的細胞和分泌催乳素的細胞的共同的前體細胞發(fā)展而成，這類(lèi)腺瘤的細胞分化程度較低，腫瘤生長(cháng)迅速，多為浸潤性，但肢端肥大癥的臨床表現常不明顯。
在正常狀態(tài)下，生長(cháng)激素在成人由腺垂體分泌，其激素釋放呈脈沖式，并受多種神經(jīng)內分泌因素調節，年齡、性別、睡眠、營(yíng)養等也可影響其分泌。空腹生長(cháng)激素釋放要高于攝入食物后，睡眠時(shí)生長(cháng)激素的釋放也增加。生長(cháng)激素分泌受雙重調節，下丘腦生長(cháng)激素釋放激素可刺激生長(cháng)激素分泌，而下丘腦生長(cháng)抑素則抑制生長(cháng)激素的分泌。在營(yíng)養狀況良好時(shí)，正常人合成的IGF-Ⅰ主要依賴(lài)于生長(cháng)激素的分泌，而生長(cháng)激素與IGF-Ⅰ又通過(guò)對下丘腦和垂體水平的負反饋來(lái)抑制生長(cháng)激素的分泌。
垂體生長(cháng)激素腺瘤在分泌生長(cháng)激素的節律上也有變化，表現為晝夜節律喪失，1天中任何時(shí)間都能測到血中生長(cháng)激素的水平。多數患者生長(cháng)激素的峰值在清晨4時(shí)，谷值在下午16時(shí)，有些患者甚至1天內出現多次分泌高峰。經(jīng)治療后，生長(cháng)激素的分泌節律可以得到恢復
據報道，胰島素樣生長(cháng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)與多種腫瘤的細胞增殖有關(guān)，Koyoyama等運用原位雜交方法，發(fā)現在垂體腺瘤中存在大量IGF-Ⅱ的mRNA，說(shuō)明IGF-Ⅱ在垂體腺瘤中有高表達，提示其與腺瘤的生成可能有關(guān)。