藥物導致的肺部疾病

(一)發(fā)病原因
藥物所致肺病可從不同的角度出發(fā)進(jìn)行多種不同的分類(lèi)。由于同一種藥物可引起幾種不同的肺損害，因此藥物性肺病所涉及的藥物很多，本節僅能擇要加以討論。
1.肺間質(zhì)改變
(1)肺間質(zhì)纖維化：能引起肺間質(zhì)纖維化的藥物眾多(表2)，其中最常見(jiàn)的為細胞毒性藥物。自從1961年首例白消安引起肺纖維化報道以后，有關(guān)細胞毒藥物引起肺毒性反應的報道逐漸增多。這些藥物導致的肺彌漫性纖維化發(fā)生的危險因素與用藥頻度、用藥總量、合并用藥、合并放療、高濃度氧療、原有肺部疾病、肺功能狀況、肝腎功能不全及老年均有一定關(guān)系。
(2)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)。
(3)脫屑性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎：到目前為止文獻報道能導致脫屑性間質(zhì)性肺炎的藥物有白消安、干擾素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能導致淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎的藥物有卡托普利、苯妥英鈉等。
(4)過(guò)敏性肺炎：有些藥物如卡馬西平、多西他賽(DoeetaXel)、金鹽、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起過(guò)敏性肺炎。
(5)肺浸潤伴嗜酸性粒細胞增多：許多藥物可引起肺浸潤伴肺嗜酸性粒細胞增多，β-內酰胺類(lèi)、磺胺類(lèi)、青霉素類(lèi)、氟喹喏酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。
(6)彌漫性肺鈣化：到目前為止已有長(cháng)期大劑量使用鈣鹽或維生素D導致肺部彌漫性鈣化的報道。
2.肺水腫 能引起藥物性肺水腫的藥物很多。
3.氣道疾病
(1)支氣管痙攣伴或不伴有喉頭水腫。藥物引起支氣管痙攣的機制目前仍不十分清楚，大概可概括為過(guò)敏反應、藥理反應和直接刺激3方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通過(guò)過(guò)敏反應可引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B多為直接刺激引起。其他大多數藥物如β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、非皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥、前列腺素E2以及阿司匹林等則通過(guò)體內藥理作用，導致支氣管平滑肌收縮所致。至于某些抗腫瘤藥物和抗生素為何能引起支氣管痙攣，目前尚不清楚。
(2)咳嗽：能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑、白介素-2、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。其作用機制尚不清楚，可能與血管緊張素、慢反應物質(zhì)、P物質(zhì)及花生四烯酸等代謝有關(guān)。
4.胸膜病變 呋喃妥因、二甲麥角新堿、溴隱停、氯米芬、苯妥英鈉、環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合征的胺碘酮、卡馬西平、異煙肼、甲基多巴、肼苯達嗪、普魯卡因胺和口服避孕藥等均可引起不同程度的單側或雙側非特異性的胸腔積液，有時(shí)可伴有肺實(shí)質(zhì)浸潤，抗凝藥物華法林不適當使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來(lái)霉素、BCNU及放射治療可引起肺間質(zhì)纖維化，而發(fā)生氣胸。
5.肺出血 可由抗凝劑及其類(lèi)似物長(cháng)期和不當使用引起，如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解劑、鏈激酶、尿激酶，也可由其他藥物如碘油、絲裂霉素、卡馬西平、環(huán)孢素、呋喃妥因、苯妥英鈉等引起。此外青霉胺可通過(guò)Ⅲ型變態(tài)反應引起肺和腎臟的出血。
6.肺部機會(huì )性感染 化療藥物、皮質(zhì)激素、抗生素的較長(cháng)時(shí)間應用之后，可出現繼發(fā)性肺部感染。
7.肺血管改變 有許多藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環(huán)孢素、絲裂霉素、白介素-2、普萘洛爾可引起肺動(dòng)脈高壓;皮質(zhì)激素、雌性激素、普魯卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博來(lái)霉素、BCNU、CCNU、口服避孕藥及放射線(xiàn)可引起肺靜脈的閉塞。許多藥物可引起肺血管炎。
8.縱隔改變 苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環(huán)素、阿司匹林等可引起單側或雙側肺門(mén)和(或)縱隔淋巴結腫大。長(cháng)期使用皮質(zhì)激素可引起縱隔脂肪沉積，而導致縱隔增寬。干擾素α和干擾素β可引起類(lèi)結節病樣表現，而干擾素γ則可引起胸腺的增大。
9.神經(jīng)肌肉病變 能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要為麻醉劑、鎮靜劑、催眠劑和肌肉松弛劑。這一類(lèi)的藥物很多，在此不再一一贅述。
10.肺肉芽腫樣反應 藥物可作為異物刺激引起肺組織反應，也可作為有機物抗原引起機體過(guò)敏反應。如油劑吸入肺內可引起脂質(zhì)性肺炎;液狀石蠟吸入肺部，可發(fā)生局限性肉芽腫。支氣管造影時(shí)，碘油有時(shí)也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。此外胺碘酮、博來(lái)霉素、卡馬西平、苯妥英鈉、長(cháng)春堿、米諾霉素等還可引起肺部多發(fā)結節樣改變。
11.紅斑狼瘡樣改變 到目前為止約有40多種藥物可引起紅斑狼瘡樣改變，肺部狼瘡樣改變是全身系統性紅斑狼瘡的一部分。
12.其他 有些藥物可以導致胸痛，如博來(lái)霉素、布美他尼、足葉乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾霉素、尼麥角林(腦通)和呋喃妥因等;沙丁胺醇(舒喘靈)可引起代謝性酸中毒和呼吸困難。
(二)發(fā)病機制
有關(guān)藥物性肺病的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。其可能機制如下：①氧自由基損傷。②細胞毒藥物對肺泡毛細血管內皮細胞的直接毒性作用。③磷脂類(lèi)物質(zhì)在細胞內沉積。④免疫系統介導的損傷。除此之外，肺臟不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現已知肺臟參與了一些重要的血管活性物質(zhì)如前列腺素，血管緊張素，5-羥色胺和緩激肽等的代謝。但有關(guān)肺臟是否參與藥物的代謝目前尚不清楚。
氧自由基損傷被認為是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起著(zhù)重要作用。以抗感染藥物呋喃妥因為例，體外試驗證明，呋喃妥因可以使肺內細胞產(chǎn)生過(guò)量的過(guò)氧化氫(H202)、氫氧離子(·OH)、超氧陰離子(O2-)、和單原子氧(1O2)，這些氧自由基可對重要細胞的功能產(chǎn)生損害，導致肺泡彌漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質(zhì)成纖維細胞增生，形成肺間質(zhì)纖維化。化療藥物對肺的損傷主要是通過(guò)對肺的直接損傷，抗腫瘤藥物博來(lái)霉素導致的肺間質(zhì)纖維化是典型代表。雖然博來(lái)霉素導致肺間質(zhì)纖維化的確切機制尚不清楚，但有證據表明，肺臟和皮膚上皮細胞中特異性滅活博來(lái)霉素的酶的含量較其他臟器的上皮細胞低，因此博來(lái)霉素易在肺臟和皮膚的上皮細胞中聚集，之后博來(lái)霉素通過(guò)核膜進(jìn)入細胞核，造成DNA片段的損傷。博來(lái)霉素對肺的損傷具有劑量和年齡依賴(lài)性的特征。胺碘酮對肺的損傷主要是導致肺泡巨噬細胞和肺泡II型上皮細胞內磷脂沉積。目前已有20多種藥物被確認可導致機體細胞，尤其是肺臟內細胞的磷脂沉積。據報道這些藥物導致的磷脂沉積是由于細胞內磷脂分解代謝障礙所致，但此作用是可逆的，停藥后磷脂代謝可恢復正常。藥物通過(guò)免疫介導導致的機體損害如藥物性系統性紅斑狼瘡(SLE)是藥物性肺病另一種發(fā)病機制。目前已知至少有20種藥物可引起SLE，歸納起來(lái)可分為2組，第一組可導致抗核抗體產(chǎn)生，但僅少數病人出現SLE癥狀;另一組雖然很少產(chǎn)生抗核抗體，但幾乎都發(fā)生SLE。由于這些藥物本身無(wú)免疫源作用，因此有學(xué)者認為這些藥物進(jìn)入體內后可能起到佐劑或免疫刺激物的作用，使機體產(chǎn)生自身抗體。
肺血管改變典型的病理改變?yōu)檠苤行男匝装Y和壞死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應所致。
博來(lái)霉素有4%～40%的病人發(fā)生肺部病變，其中有1%～7%的病人可發(fā)生死亡。其發(fā)病機制可能與博來(lái)霉素直接導致肺臟內細胞DNA斷裂有關(guān)。其導致肺部病變發(fā)生率與博來(lái)霉素用藥的累計劑量、年齡、吸入氧氣濃度、放療及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用有關(guān)。當總計量超過(guò)450U或年齡大于70歲時(shí)，博來(lái)霉素引起肺部病變的發(fā)生率就會(huì )明顯增加。當同時(shí)吸入高濃度氧(>25%)時(shí)，病人很易在18～48h內發(fā)生ARDS。
絲裂霉素導致肺損傷的首例報道在1971年，其確切的發(fā)病機制目前尚不清楚。
甲氨蝶呤導致的肺損傷發(fā)病率在7%左右，其發(fā)病機制仍不明。甲氨蝶呤對肺的毒性與劑量無(wú)關(guān)，但與用藥頻率有關(guān)。有研究表明每天或每周1次給藥肺毒性的發(fā)生率較每2到3周給藥1次為高。
阿糖胞苷導致的肺損害與藥物的總劑量和是否聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物有關(guān)。其發(fā)病率從5%～44%不等。
硫唑嘌呤導致肺損害的發(fā)病率較低，由于此藥往往與其他能導致肺纖維化的藥物共同使用，因此很難斷定肺損害一定與硫唑嘌呤有關(guān)。但到目前為止至少有4篇共27例病人發(fā)生的間質(zhì)性肺損害與硫唑嘌呤有關(guān)。
卡氮介其肺毒性發(fā)生率從1.5%～20%不等并且與藥物劑量有關(guān)，文獻報道當總劑量達到1500mg/m2時(shí)，肺毒性的發(fā)生率可達50%。
胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其導致肺毒性的發(fā)生率約5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮導致肺損傷的機制目前尚不清楚，一方面，可能與胺碘酮導致細胞磷脂代謝障礙有關(guān)，另一方面，可能與胺碘酮引起機體發(fā)生細胞免疫反應有關(guān)。