外源性變應性肺泡炎

(一)發(fā)病原因
本病可由多種不同的抗原物質(zhì)所引起，但其病理和臨床有著(zhù)相同或類(lèi)似的表現。已經(jīng)證實(shí)有多種過(guò)敏源可引起本病，它們的來(lái)源不同，多數為職業(yè)性接觸抗原而發(fā)病。依接觸抗原條件的不同，可分別稱(chēng)作農民肺、蔗塵肺、蘑菇工人肺、飼?shū)澱叻巍⒒瘜W(xué)工人肺等。近年來(lái)，一些與家庭環(huán)境有關(guān)的EAA也陸續出現如濕化器肺、空調肺、夏季型肺炎等。導致EAA的抗原大多來(lái)源于微生物(如放線(xiàn)菌、細菌、真菌等)、動(dòng)物、植物、小分子化學(xué)物質(zhì)以及某些藥物等。
(二)發(fā)病機制
吸入的抗原物質(zhì)是否導致EAA的發(fā)生取決于宿主和有機物的性質(zhì)。到目前為止，還沒(méi)有一種免疫機制能解釋所有的病理和臨床表現。
1.宿主因素 雖然到目前為止還沒(méi)有找到什么樣基因背景的人群容易患EAA，但可以肯定EAA的發(fā)生與宿主有密切關(guān)系。研究發(fā)現，在一定工作環(huán)境下，總有一小部分工人會(huì )出現EAA癥狀，其發(fā)生率雖然與接觸粉塵有關(guān)，但經(jīng)常在5%～20%之間。最近的一項問(wèn)卷調查發(fā)現有8%的養鴿者會(huì )出現EAA癥狀，有7%的農場(chǎng)工人和15%的在污染的空調環(huán)境下工作的辦公室職員會(huì )發(fā)生EAA，提示EAA的發(fā)生有一定的基因背景。EAA多發(fā)生在成人，兒童僅偶然發(fā)生。過(guò)敏體質(zhì)不是最重要的決定因素。雖然有些研究提示某些HLA-Ⅱ型抗原如HLA-DR3、DR7和DQW3在一定人群與某些致病原密切相關(guān)，但至今還未得到證實(shí)。
2.有機粉塵 有機物進(jìn)入體內后可產(chǎn)生許多生物學(xué)作用，通過(guò)直接或間接途徑對肺泡上皮細胞產(chǎn)生毒性作用。直接的毒性物質(zhì)包括具有酶活性的化合物、內毒素、能導致非特異性沉淀素的物質(zhì)和組胺、某些有機物進(jìn)入體內后還可以直接激活補體途徑，從而導致血管通透性的升高和化學(xué)趨化因子的釋放，使白細胞向肺內聚集。
有機物可以激活肺泡巨噬細胞，導致細胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)、脂氧酶代謝產(chǎn)物、過(guò)氧化物和蛋白酶的釋放，這些介質(zhì)現已證實(shí)均參與了EAA的發(fā)生。Denis等研究發(fā)現，不論是試驗動(dòng)物模型還是病人的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-α的表達，用放線(xiàn)菌抗原刺激的肺泡巨噬細胞在體外也可產(chǎn)生IL-1和TNF-α。
3.免疫病理機制 肥大細胞在EAA的發(fā)病機制中起著(zhù)一定作用，有些學(xué)者報道在農民肺的BALF中，肥大細胞數量明顯增加，并且疾病的活動(dòng)性與肺組織切片中肥大細胞數量有關(guān)。組織病理學(xué)研究發(fā)現這些肥大細胞呈脫顆粒狀態(tài)。在試驗性EAA動(dòng)物模型中，肥大細胞缺陷小鼠EAA病變程度較正常小鼠明顯減輕。在人類(lèi)有癥狀的農民肺患者肺組織中肥大細胞的數目較無(wú)癥狀的但也同樣接觸有機物的人明顯增加。至于肥大細胞在EAA中數目增加的原因及其在EAA發(fā)病機制中的確切作用，目前仍不十分清楚。有學(xué)者認為肥大細胞的增加可能與IL-3的刺激有關(guān)，其可能的作用是調節炎癥反應。
Ⅰ型變態(tài)反應：雖然農民肺中肥大細胞數目增加，但目前尚無(wú)直接證據證明EAA的發(fā)生與IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應有關(guān)。因為這些病人的IgE水平大多正常，嗜酸性粒細胞也不增高，而且在過(guò)敏型體質(zhì)的病人中，EAA的發(fā)生率病并不升高。至于有一部分飼?shū)澱叻位颊撸斢螟澴拥目乖銎つw過(guò)敏試驗時(shí)，可出現即刻皮膚反應，并且約有10%的病人當吸入這些抗原后可出現哮喘樣癥狀，Muers等認為這種Ⅰ型變態(tài)反應可能是由IgG4亞型抗體介導所致，而不是IgE。
Ⅱ型變態(tài)反應：雖然Wenzel等發(fā)現在農民肺患者肺活檢組織中的單個(gè)核細胞和支氣管壁上有Ig和補體的沉著(zhù)，但到目前為止，也無(wú)足夠的證據表明EAA與Ⅱ型變態(tài)反應有關(guān)。
Ⅲ型變態(tài)反應：Ⅲ型變態(tài)反應被認為在EAA發(fā)病機制中起重要作用。免疫復合物不僅可以導致炎性細胞因子如IL-1、TNF-α的釋放，而且還可以激活肺泡巨噬細胞。但也有一些現象不支持這種假設：①沉淀性抗體與外界環(huán)境暴露有關(guān)，而與疾病無(wú)關(guān)。因為大多數已有沉淀性抗體的病人在持續接觸抗原后并不發(fā)病。②病人在給抗原吸入刺激后，血清補體水平并不下降。③肺組織病理學(xué)表現不是典型的抗原-抗體復合物介導的血管炎表現。
Ⅳ型變態(tài)反應：雖然組織病理學(xué)發(fā)現可能與活檢時(shí)疾病所處的不同時(shí)間有關(guān)，但有證據表明Ⅳ型變態(tài)反應在EAA的發(fā)病機制中起非常重要作用。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，這就是為什么一些能抑制細胞介導的超敏反應的藥物如醋酸可的松、抗巨噬細胞血清、抗某些致炎性細胞因子的抗體和環(huán)胞霉素可以明顯的降低或抑制試驗性肺肉芽腫的發(fā)生。除了組織學(xué)發(fā)現在肺泡和肺間質(zhì)中有巨噬細胞、淋巴細胞的浸潤外，病人也表現出許多與細胞免疫(T細胞依賴(lài))和體液免疫(B細胞依賴(lài))相關(guān)的免疫反應如抗原誘導淋巴細胞增生、淋巴因子釋放、特異性抗體和免疫球蛋白的產(chǎn)生等。Keller等報道無(wú)癥狀的慢性EAA患者的BALF中T細胞的百分比是增加的，當這些病人接觸抗原后，其百分比更高。同時(shí)他們還發(fā)現，在飼?shū)澱叻尾』颊叩腂ALF中T抑制細胞的活性是降低的。最近一項研究表明，在夏季型肺炎的BALF中T淋巴細胞較外周血T細胞對刺激原的反應要低，這種降低不是由于抑制性T細胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中的T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2的能力降低。這些都說(shuō)明免疫調節存在著(zhù)異常。
4.病理 大多數不同的EAA具有相似的病理改變，其主要依賴(lài)于抗原吸入的強度和做活檢時(shí)疾病所處的階段。在疾病的早期(一般在發(fā)病的2周之內)，病變主要累及呼吸性細支氣管及相鄰的血管和肺泡，肺泡和間質(zhì)有明顯淋巴細胞、漿細胞和激活的肺泡巨噬細胞浸潤。巨噬細胞胞漿通常有特征性的空泡樣改變，融合的巨細胞有時(shí)也可見(jiàn)到。有的細支氣管可發(fā)生阻塞，管壁遭到破壞，有25%～50%的病例可發(fā)生閉塞性細支氣管炎(BO)，有15%～25%的病例可伴有閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)。肺泡毛細血管可出現血管炎表現，有纖維素沉著(zhù)、小血栓形成以及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單個(gè)核細胞的浸潤。上述病理表現可隨著(zhù)與過(guò)敏源的脫離可完全消退而不留痕跡。在亞急性期(一般幾個(gè)月后)，病理可出現非干酪性壞死肉芽腫，非常類(lèi)似于結節病，但 EAA的肉芽腫常在細支氣管附近并單個(gè)存在，而結節病肉芽腫則常常在支氣管和胸膜下部位。在慢性病例主要病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，肉芽腫病變可以存在也可以消失。各病例間肺間質(zhì)纖維化的差異很大，但大多數發(fā)生在肺上葉，纖維化可以是局限性，也可以是彌漫性，免疫熒光檢查可發(fā)現在病變支氣管壁中的漿細胞和淋巴細胞表面有 IgG、IgA和IgM沉著(zhù)，而組織細胞表面C3染色呈陽(yáng)性。