支氣管哮喘

(一)發(fā)病原因
1.遺傳因素 哮喘是一種具有復雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為：①外顯不全，②遺傳異質(zhì)化，③多基因遺傳，④協(xié)同作用。這些就導致在一個(gè)群體中發(fā)現的遺傳連鎖有關(guān)，而在另一個(gè)不同的群體中則不能發(fā)現。哮喘遺傳學(xué)協(xié)作研究組 (CSGA)研究了3個(gè)種族共140個(gè)家系，采用360個(gè)常染色體上短小串聯(lián)重復多態(tài)性遺傳標記進(jìn)行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學(xué)所鑒定的染色體區域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類(lèi)：①決定變態(tài)反應性疾病易感的HLA-Ⅱ類(lèi)分子基因遺傳多態(tài)性(如6p21-23);②T細胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調節及哮喘特征性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的細胞因子基因及藥物相關(guān)基因。(如11q13，5q31-33)5q31-33區域內含有包括細胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細胞糖皮質(zhì)激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個(gè)與哮喘發(fā)病相關(guān)的候選基因。這些基因對IgE調節以及對哮喘的炎癥發(fā)生發(fā)展很重要，因此5q31-33又被稱(chēng)為“細胞因子基因簇”。
上述染色體區域的鑒定無(wú)一顯示有與一個(gè)以上種族人群存在連鎖的證據，表明特異性哮喘易感基因只有相對重要性，同時(shí)也表明環(huán)境因素或調節基因在疾病表達方面，對于不同的種族可能存在差異。同時(shí)提示哮喘和特應癥具有不同的分子遺傳基礎。這些遺傳學(xué)染色體區域很大，平均含>20Mb的DNA和數千個(gè)基因。且目前由于標本量的限制，許多結果不能被重復。可見(jiàn)，尋找并鑒定哮喘相關(guān)基因還有大量的工作要做。
2.變應原 哮喘最重要的激發(fā)因素可能是吸入變應原。
(1)室內變應原：屋螨是最常見(jiàn)的，危害最大的室內變應原，是哮喘在世界范圍內的重要發(fā)病因素。常見(jiàn)的有4種：屋塵螨，粉塵螨，宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類(lèi)存在屋塵中，屋塵螨是持續潮濕氣候最主要的螨蟲(chóng)。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養寵物如貓、狗、鳥(niǎo)釋放變應原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動(dòng)物中最重要的致敏者，其主要變應原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發(fā)作的主要危險因子。蟑螂為亞洲國家常見(jiàn)的室內變應原;與哮喘有關(guān)的常見(jiàn)為蟑螂美洲大蠊、德國小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國最為常見(jiàn)。真菌亦是存在于室內空氣中的變應原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風(fēng)不良的地方，常見(jiàn)為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(Alternaria)已被確認為致哮喘的危險因子。常見(jiàn)的室外變應原：花粉與草粉是最常見(jiàn)的引起哮喘發(fā)作的室外變應原。木本植物(樹(shù)花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類(lèi)和莠草類(lèi)花粉常引起秋季哮喘。我國東部地區主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類(lèi)。
(2)職業(yè)性變應原：可引起職業(yè)性哮喘常見(jiàn)的變應原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過(guò)硫酸鹽、乙二胺等。
(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發(fā)作。蜂王漿口服液是我國及東南亞地區國家和地區廣泛用來(lái)作為健康保健品的食物。目前已證實(shí)蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發(fā)作，是由IgE介導的變態(tài)反應。
3.促發(fā)因素
(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NO)可致支氣管收縮、一過(guò)性氣道反應性增高并能增強對變應原的反應。
(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動(dòng)吸煙)是戶(hù)內促發(fā)因素的主要來(lái)源，是一種重要的哮喘促發(fā)因子，特別是對于那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發(fā)作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發(fā)病的啟動(dòng)病因尤其受到關(guān)注。呼吸道感染常見(jiàn)病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關(guān)的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發(fā)作關(guān)系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關(guān)。有人報道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛細支氣管炎患者的上皮細胞有IgE附著(zhù)。因急性RSV感染住院的兒童在10年后，有42%發(fā)生哮喘。
(4)圍生期胎兒的環(huán)境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產(chǎn)生T淋巴細胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產(chǎn)生B淋巴細胞，由于在整個(gè)妊娠期胎盤(pán)主要產(chǎn)生輔助性Ⅱ型T細胞(Th2)細胞因子，因而在肺的微環(huán)境中，Th2的反應是占優(yōu)勢的，若母親已有特異性體質(zhì)，又在妊娠期接觸大量的變應原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或螨蟲(chóng)的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復感染，即可能加重其Th2調控的變態(tài)反應，以至增加出生后變態(tài)反應和哮喘發(fā)病的可能性。
此外，在妊娠晚期體內攝入多價(jià)不飽和脂肪酸的數量，將影響前列腺素E的生成，對Th2細胞調控的變態(tài)反應可能有關(guān)。母親在妊娠期間吸煙肯定會(huì )影響胎兒的肺功能及日后發(fā)生喘鳴的易感性。
(5)其他：劇烈運動(dòng)、氣候轉變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發(fā)哮喘。
(二)發(fā)病機制
哮喘的發(fā)病機制較復雜。
某些環(huán)境因素作用遺傳易感個(gè)體，通過(guò)T細胞調控的免疫介質(zhì)釋放機制(細胞因子，炎癥介質(zhì))作用于氣道產(chǎn)生炎癥及氣道高反應性;同時(shí)氣道結構細胞特別是氣道上皮細胞與上皮下基質(zhì)及免疫細胞的相互作用以及氣道神經(jīng)調節的異常均加重了氣道高反應性，也直接或間接加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進(jìn)一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現癥狀性哮喘。
1.免疫學(xué)機制 免疫系統在功能上可分為抗體介導和細胞介導的免疫過(guò)程，均參與炎癥的發(fā)展。B淋巴細胞產(chǎn)生和分泌特異性抗體，而T淋巴細胞，除了控制B細胞的功能外，還可通過(guò)分泌細胞因子發(fā)揮炎癥前效應。免疫反應一個(gè)關(guān)鍵步驟是T細胞被抗原激活，這一過(guò)程需經(jīng)抗原提呈細胞如樹(shù)突狀細胞、巨噬細胞等的抗原傳遞作用實(shí)現。
(1)Th1/Th2機制：最近幾年，對T輔助細胞功能的認識取得重大進(jìn)展。研究認為：諸如哮喘一類(lèi)變態(tài)反應是由Th2細胞驅導的，對無(wú)害抗原或變應原的一種高反應。CD4 T輔助細胞按其功能分為兩群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)。Th1主要合成釋放干擾素(IFN)、白介素-2(IL-2)，調節免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要調控變態(tài)反應。IFN-r及IL-4分別為T(mén)h1和Th2特征性細胞因子。IL-4是Th2細胞選擇性發(fā)育及擴增的必需細胞因子。B細胞合成分泌特異性IgE依賴(lài)于IL-4的存在。IL-4及IL-4受體α鏈的表達，是抗原激發(fā)導致嗜酸性粒細胞聚集、黏液過(guò)度分泌及氣道高反應性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎。IL-13是與IL-4密切關(guān)聯(lián)的細胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結合，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。研究提示：抗原促發(fā)急性哮喘發(fā)作的細胞因子機制可能主要通過(guò)經(jīng)IL-4受體α鏈介導的信號傳導通路起效應的。
如上所述，作為調節免疫抗感染功能的Th1細胞與調控變態(tài)反應功能的Th2細胞在體內呈現一種相互約束，相互消長(cháng)的平衡狀態(tài)。
IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細胞向Th1方向發(fā)育，而IL-4則促使其向Th2方向發(fā)育。在Th1占優(yōu)勢的疾病如多發(fā)性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發(fā)病率較低;動(dòng)物實(shí)驗表明，感染結核分枝桿菌后，由變應原激發(fā)的I型變態(tài)反應受到抑制，這是因為結核分枝桿菌可活化Th1功能。新生兒或出生2個(gè)月嬰兒接種卡介苗，可使Th1細胞因子分泌活性增強，其可能機制是，在妊娠早期的胎兒其單個(gè)核細胞和巨噬細胞表面的CDl4是細菌脂多糖(內毒素)的高親和力受體，它在啟動(dòng)非特異性的先天細菌感染免疫反應中是一個(gè)關(guān)鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖。盡管胎兒處于Th2占優(yōu)勢的環(huán)境，但細菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。
在Th2細胞的調控下，可通過(guò)分泌的IL-4調控B淋巴細胞生成特異IgE，后者進(jìn)一步結合到存在肥大細胞、嗜酸性粒細胞上的特異性受體，使之呈現致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細胞表面特異性IgE交聯(lián)從而導致炎性介質(zhì)釋放的鏈式反應。組胺、白三烯類(lèi)物質(zhì)包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應的主要炎性介質(zhì)。這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進(jìn)。這種反應是即刻產(chǎn)生的，這就是“T細胞調控，IgE依賴(lài)”機制。最近研究表明，IgE還可介導抗原提呈，使Th0細胞向Th2方向發(fā)展。
Th2細胞還可通過(guò)釋放的多種細胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細胞的聚集及激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應-——遲發(fā)型變態(tài)反應。嗜酸性粒細胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細胞陽(yáng)離子蛋白以及嗜中性粒細胞分泌的蛋白水解酶均可進(jìn)一步加重炎癥過(guò)程(T細胞調控，非IgE依賴(lài)機制)。
(2)樹(shù)突狀細胞：樹(shù)突狀細胞是肺內主要的抗原遞呈細胞。研究表明：這些樹(shù)突狀細胞啟動(dòng)了呼吸道Th2細胞的發(fā)育。由血循環(huán)中來(lái)的樹(shù)突狀細胞在氣道黏膜內形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò )，攝取并處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結，把處理過(guò)的抗原傳遞給CD4 T細胞。呼吸道樹(shù)突狀細胞，或稱(chēng)之為DC2細胞，是在表型上未成熟的樹(shù)突狀細胞，這種細胞表達低水平的表面MHCⅡ類(lèi)抗原，產(chǎn)生IL-10，但僅生成極小量IL-12;此種局部細胞因子內環(huán)境，使CD4 T細胞偏向Th2方向發(fā)育。相反，外周淋巴器官的樹(shù)突狀細胞，是成熟的樹(shù)突狀細胞，能表達高水平的MHCⅡ類(lèi)抗原并產(chǎn)生IL-12，誘導Th1方向的分化。如果CD4 T細胞被抗原激活是在存在IL-12的環(huán)境下，細胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環(huán)境下則向Th2方向發(fā)展。研究還發(fā)現：黏膜DC2細胞，能以一種非IL-4依賴(lài)方式，刺激Th2細胞分化。提示某些所謂內源性哮喘可能是通過(guò)此途徑致病的。
(3)GATA-3和C-Maf：GATA-3是一種T細胞發(fā)育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的關(guān)鍵調節因子。GATA-3屬GATA轉錄因子家族，它能結合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5啟動(dòng)子中存在這樣一個(gè)GATA結合位點(diǎn)。在非Th2環(huán)境內，單一的GATA-3便足以激活I(lǐng)L-5啟動(dòng)子，誘導IL-5基因的轉錄。非活化態(tài)的CD4 T細胞表達低水平的GATA-3 mRNA，當細胞向Th2分化時(shí)，GATA-3表達顯著(zhù)上調;而當細胞朝向Th1方向發(fā)展時(shí)，GATA-3表達則顯著(zhù)被下調。發(fā)育中的Th1如過(guò)度表達GATA-3能導致IL-12受體β2亞單位表達受阻，并同時(shí)使IFN產(chǎn)生障礙。研究證實(shí)：GATA-3控制Th2活性通過(guò)誘導Th2細胞因子基因表達，并且誘導Th細胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現顯著(zhù)的GATA-3表達增加，且此種表達增加是與IL-5表達及氣道高反應性顯著(zhù)相關(guān)的。抑制GATA-3可導致局部及全身Th2反應遲鈍，局部炎癥反應(嗜酸性粒細胞聚集、黏液過(guò)度分泌)減輕，以及IgE生成顯著(zhù)減少。
轉錄因子C-Maf被定義為T(mén)h2特異因子;具有IL-4啟動(dòng)子的轉錄激活作用。C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5、IL-13表達正常，因而仍能產(chǎn)生正常水平IgE。此外，另一些轉錄因子：NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1對于Th2基因表達亦是十分重要的。
2.炎癥細胞黏附機制 由于細胞因子激活毛細血管(靜脈端)內皮微結構，也包括氣道上皮，導致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素家族中的內皮-白細胞黏附分子-1，球蛋白超級家族中的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進(jìn)了各種白細胞在毛細血管壁的聚集、附壁及遷徙，導致炎癥細胞在氣道內聚集。
3.氣道上皮與基質(zhì)相互作用的機制 在哮喘的氣道，可見(jiàn)支氣管上皮細胞高度異常;結構上的改變包括柱狀上皮細胞從它們附著(zhù)的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子、生長(cháng)因子以及系列炎性介質(zhì)生成酶的表達增加。在損傷的上皮結構下方，有上皮下成纖維細胞的增生，以及由此引起間質(zhì)膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強。哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調節上皮損傷修復的主要生長(cháng)因子——表皮生長(cháng)因子(EGF)受體受損，繼而由此介導了上皮非正常修復有關(guān)。表皮生長(cháng)因子受體的表達異常可能引起生長(cháng)因子群之間的平衡改變，如促進(jìn)表皮生長(cháng)的EGF生成減少而使轉移生長(cháng)因子(TGF)表達增高，后者可促進(jìn)基質(zhì)成纖維細胞與平滑肌細胞增殖。此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內皮素-1，還具有促進(jìn)炎癥因子表達的效應，使上皮修復持續活躍并趨向一種非正常愈合的過(guò)程，在Th2細胞因子局部?jì)拳h(huán)境的協(xié)同作用下，上皮間充質(zhì)營(yíng)養單位之間的交流發(fā)生改變，上皮下成纖維細胞被活化使過(guò)量基質(zhì)沉積，不僅如此，活化的上皮細胞與上皮下成纖維細胞還可生成釋放大量的炎性介質(zhì)，導致氣道重塑，并向全氣道擴展。由此推測，保護氣道黏膜，恢復正常上皮細胞表型，可能在未來(lái)哮喘治療中占有重要地位。
4.氣道的神經(jīng)調節機制 哮喘病人的氣道對外界刺激的反應閾降低，過(guò)去認為：副交感神經(jīng)系統的興奮性增高與氣道高反應性有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，氣道的神經(jīng)調節除了經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統外，還存在著(zhù)非膽堿能、非腎上腺能神經(jīng)系統。這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽類(lèi)，其中P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過(guò)度、血管通透性增強;另一些介質(zhì)包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張。此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產(chǎn)生構建型NO(cNO)。在哮喘發(fā)病過(guò)程中，細胞因子刺激氣道上皮細胞產(chǎn)生的誘導型NO(iNO)，則可使血管擴張，加重炎癥過(guò)程。
5.病理 廣泛的氣道狹窄是產(chǎn)生哮喘臨床癥狀最重要的基礎。氣道狹窄的機制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實(shí)質(zhì)彈性支持的丟失。
哮喘發(fā)病早期或急性發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時(shí)很少發(fā)現器質(zhì)性改變，氣道狹窄有較大的可逆性;隨著(zhù)病情持續、黏膜水腫進(jìn)一步發(fā)展，且由于炎性細胞特別是嗜酸性粒細胞聚集，黏液分泌亢進(jìn)，可出現慢性黏液栓形成，此時(shí)臨床癥狀持續且緩解不完全。若哮喘反復發(fā)作，即可進(jìn)入氣道不可逆階段，主要表現為支氣管平滑肌肥大，氣道上皮細胞下的纖維化及氣道重塑，及周?chē)谓M織對氣道的支持作用消失，此時(shí)即使用大劑量皮質(zhì)激素，效果仍較差。