遺傳性高鐵血紅蛋白血癥

(一)發(fā)病原因
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥是由于缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)。b5R是一種黃素蛋白。有膜結合型及可溶性?xún)煞N。兩種b5R是同一基因的表達產(chǎn)物。該基因位于22號染色體，長(cháng)度31kb。現已發(fā)現b5R至少有11種變異，此外還發(fā)現5種b5R變異，其電泳行為異常，但酶活性正常，屬于酶的多態(tài)性。
本病為常染色體隱性遺傳，分為2型：
Ⅰ型：又稱(chēng)單純紅細胞型。患者自出生后即有發(fā)紺，血中MetHb含量占Hb總量的8%～50%。
Ⅱ型：又稱(chēng)全身型。全身各種細胞都缺乏b5R的活性，包括膜結合型及可溶性型，約占10%。此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關(guān)。
另有些病例為b5R缺乏的雜合子，其血中MetHb不增加，但當接觸產(chǎn)生MetHb的藥物時(shí)則生成比正常人高得多的MetHb。
(二)發(fā)病機制
遺傳性代謝缺陷病的發(fā)病機制與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由于：
①點(diǎn)突變使其編碼合成的蛋白質(zhì)(酶)一級結構改變，空間結構不穩定，易降解而導致的含量減少;
②酶空間結構改變不僅影響了酶的穩定性，進(jìn)而使酶活性改變或喪失;
③由于點(diǎn)突變導致轉錄、拼接等錯誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。
蛋白質(zhì)(酶)的一級結構中某個(gè)氨基酸被置換，將會(huì )影響其二級和三級結構的穩定性。實(shí)驗證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現出熱穩定性降低，于成熟紅細胞已經(jīng)失去了細胞核與細胞器，與其他組織細胞不同，不能再重新合成所需要的酶。因此，如果主要缺陷只是穩定性降低，則僅僅突出地表現在紅細胞內b5R減少及活性減低，臨床上表現為Ⅰ型MetHb血癥。若將其血液離心，就會(huì )發(fā)現底層紅細胞(老年紅細胞)比上層年幼紅細胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。
若b5R分子中某些關(guān)鍵部位的氨基酸被置換，不僅影響到酶的穩定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結果就會(huì )嚴重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會(huì )累及紅細胞，而且使各種組織細胞內的b5R活性喪失，影響了重要的物質(zhì)代謝。如神經(jīng)髓鞘中腦苷脂和神經(jīng)節苷脂的生物合成障礙，會(huì )造成神經(jīng)系統發(fā)育不良。此類(lèi)變異臨床表現為Ⅱ型MetHb血癥。利用基因工程和定點(diǎn)突變技術(shù)，可以在實(shí)驗室中人工合成各種突變的酶，對其生物化學(xué)特性的研究也證實(shí)凡能導致Ⅱ型MetHb血癥的突變酶，催化效率都有嚴重喪失。
另外，如表中所列，基因突變若影響了正確地表達，如mRNA拼接錯誤、提前終止、大片段遺漏等，也會(huì )表現為Ⅱ型MHb血癥。