家族性異常β脂蛋白血癥

(一)發(fā)病原因
目前認為，Ⅲ型高脂蛋白血癥是由多因素異常所致。除存在A(yíng)po E的異常變異外，常需合并其他的遺傳或環(huán)境因素的異常。由于A(yíng)po E的異常，造成含有Apo E的脂蛋白(CM、VLDL和IDL)代謝障礙，而其他的遺傳或環(huán)境因素則可能引起富含三酰甘油的脂蛋白合成增加。兩者同時(shí)存在，則產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。
(二)發(fā)病機制
富含三酰甘油的小腸性脂蛋白(乳糜微粒)殘粒和肝性脂蛋白(VLDL)殘粒主要是通過(guò)受體介導的過(guò)程從循環(huán)血液中被清除。在這個(gè)過(guò)程中，Apo E起著(zhù)關(guān)鍵的作用。當Apo E發(fā)生變異時(shí)如Apo E2，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)行正常結合，因而引起患者體內的含Apo E的脂蛋白殘粒聚積。Havel等首先觀(guān)察到，將從Ⅲ型高脂蛋白血癥患者體內分離出來(lái)的Apo E2與磷脂形成復合物，這種復合物被LDL受體攝取的速率明顯減慢，提示Apo E2被LDL受體識別存在缺陷。Wersgraber等進(jìn)一步研究證實(shí)，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的ApoE2與LDL受體的親和力僅有正常Apo E3的1%～2%。同時(shí)，Gregg等也發(fā)現，Apo E2無(wú)論是在正常人或是在Ⅲ型高脂蛋白血癥病人體內，其清除速率都明顯延緩，提示這種代謝障礙是由于配體的缺陷而不是因受體的缺陷所致。
由于A(yíng)po E的變異，凡含有Apo E的脂蛋白在體內的代謝都可能發(fā)生障礙。人體內的乳糜微粒、VLDL和IDL都富含有Apo E，所以這些種類(lèi)的脂蛋白在體內代謝均可發(fā)生紊亂，因而引起血漿中乳糜微粒、VLDL和IDL濃度升高。然而，對于Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的低LDL濃度(即較正常人群低)現象似乎不好解釋。或許會(huì )有人認為，由于A(yíng)po E2與LDL受體結合缺陷，引起VLDL顆粒清除減少，這可能使VLDL轉化為L(cháng)DL的比例增加。所以，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度有可能因其生成增加而升高。然而，Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL濃度不但沒(méi)有升高，反而明顯低下。對于這一現象有兩種可能的解釋。其一是，由于肝臟LDL受體攝取乳糜微粒和VLDL殘粒障礙，使肝細胞內的膽固醇含量減少，游離膽固醇的含量亦下降，因而反饋性引起細胞膜表面的LDL受體上調(即LDL受體數目和活性增加)，肝臟攝取LDL的能力增加，繼而使血漿中LDL濃度降低。另一種解釋是，由于體內LDL的生成減少所致。已知體內的LDL是由肝臟合成的VLDL經(jīng)脂解后生成的IDL轉化而來(lái)，這一過(guò)程中受許多因素的影響。Apo E可能是影響這一轉化過(guò)程中很重要的因素。有實(shí)驗表明，Apo E參與正常的VLDL脂解過(guò)程。雖然，目前有關(guān)IDL轉化成為L(cháng)DL的過(guò)程尚不甚清楚，但是有資料表明Apo E變異會(huì )使這種轉化受到明顯的影響。有人發(fā)現Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的肝源性β-VLDL，在正常Apo E3的作用下能轉化為L(cháng)DL，而Apo E2則無(wú)這種作用。此外，臨床上觀(guān)察到β型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL水平低下伴隨有IDL水平顯著(zhù)升高，也支持這種解釋。