高脂蛋白血癥

(一)發(fā)病原因
1.臨界高膽固醇血癥的病因 人類(lèi)臨界高膽固醇血癥的原因除了其基礎值偏高外，主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過(guò)多引起的超重，其次包括年齡效應和女性的更年期影響。
(1)基礎血漿LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)水平高：這種較高的基礎LDL-C是人類(lèi)臨界高膽固醇血癥的主要原因之一。為什么人類(lèi)的基礎膽固醇會(huì )相對較高?可能是由于人體內膽固醇轉化為膽汁酸延緩，肝內膽固醇含量升高，繼而抑制LDL受體活性。
(2)飲食膽固醇高：一般西方國家的人群攝入膽固醇量為400mg/d，而低膽固醇人群的攝入量為200mg/d左右。膽固醇攝入量從200mg/d增加為400mg/d，可升高血膽固醇0.13mmol/L(5mg/dl)。其機制可能與肝臟膽固醇含量增加、LDL受體合成減少有關(guān)。
(3)飲食飽和脂肪酸高：臨界膽固醇升高的一個(gè)主要原因是較高的飽和脂肪酸飲食攝入。典型的西方人所攝入的飽和脂肪酸大約為每天總熱量的14%，而理想的量應為7%。一般認為飽和脂肪酸攝入量占總熱量的14%(即多7%)，可致血膽固醇增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)，其中多數為L(cháng)DL-C。有資料表明，飽和脂肪酸抑制LDL受體活性。雖然其確切的機制尚不清楚，但可能與下列5個(gè)方面有關(guān)：①抑制膽固醇酯在肝內合成;②促進(jìn)無(wú)活性的非酯化膽固醇轉入活性池;③促進(jìn)調節性氧化類(lèi)固醇形成;④降低細胞表面LDL受體活性;⑤降低LDL與LDL受體的親和性。
(4)體重增加：有研究提示血漿膽固醇升高可因體重增加所致。一般認為體重增加，大約可使人體血膽固醇升高0.65mmol/L(25mg/dl)。至少有兩種代謝機制可解釋這種膽固醇升高：①肥胖促進(jìn)肝臟輸出含Apo B的脂蛋白，繼而使LDL生成增加;②肥胖使全身的膽固醇合成增加，引起肝內膽固醇池擴大，因而抑制LDL受體的合成。
有人認為肥胖是血漿膽固醇升高的一個(gè)重要因素，其作用尚被低估了。依照體重指數(BMI)將受試者分為6組：A組BMI≤21.0;B組BMI 21.1～23.0;C組BMI 23.1～25.0;D組BMI 25.1～27.0;E組BMI 27.1～30.0;F組BMI>30.0。結果發(fā)現，E組的平均血漿膽固醇水平較B組高0.46mmol/L(18mg/dl)。這種體重增高伴隨血漿膽固醇水平升高不僅見(jiàn)于男性，也見(jiàn)于女性(包括青年和更年期的女性)。
(5)年齡效應：隨著(zhù)年齡的增加，體重也會(huì )增加。但是，依年齡增加而伴隨的膽固醇升高并非全是體重增加所致。有人發(fā)現老年人的LDL受體活性減退，LDL分解代謝率降低，也是年齡效應的原因。老年人LDL受體活性減退的機制尚不清楚，可能是由于隨著(zhù)年齡的增加，膽汁酸合成減少，使肝內膽固醇含量增加，進(jìn)一步抑制LDL受體的活性。現有資料表明，除體重因素外，年齡本身可使血漿膽固醇增加0.78mmol/L(30mg/dl)左右。
(6)絕經(jīng)后婦女：在45～50歲前，女性的血膽固醇低于男性，隨后則會(huì )高于男性。這種絕經(jīng)后膽固醇水平升高很可能是由于體內雌激素減少所致。已知在人類(lèi)和動(dòng)物雌激素能增加LDL受體的活性。美國婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)。
(7)其他因素：除上述引起臨界高膽固醇血癥的因素之外，尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的環(huán)境下部分個(gè)體的血漿膽固醇水平偏高。這些因素包括個(gè)體的膽固醇吸收率、合成率、肝臟膽汁分泌率以及體內LDL分解代謝率差異等。這可能與個(gè)體間某些遺傳基因變異有關(guān)。已知Apo E的基因型和Apo AⅣ多態(tài)性等均可影響個(gè)體間對食物膽固醇吸收率的不同。
2.輕度高膽固醇血癥的病因 輕度高膽固醇血癥是指血漿TC(膽固醇)濃度為6.21～7.49mmol/L(240～289mg/dl)或LDL 4.15～5.41mmol/L(160～209mg/dl)。大多數輕度高膽固醇血癥的病人，可能是由于上述臨界高膽固醇血癥的原因所致，同時(shí)合并有遺傳基因的異常。由于異常基因的存在，使體內LDL分解代謝速率降低，LDL合成增加或LDL結構改變。但是，在大多數情況下，尚未能在分子水平上完全認識這些異常的遺傳基因。基于脂蛋白動(dòng)力學(xué)研究結果，已知有幾種異常能引起輕度高膽固醇血癥。
(1)LDL清除率低下：LDL體內更新代謝研究揭示，某些原發(fā)性輕度高膽固醇血癥的病人，與臨界性高膽固醇血癥相比較，有LDL清除異常性低下。其可能的原因有兩種：①LDL受體活性受抑制，即較臨界性高膽固醇血癥患者更低下;②另一部分病人則可能有LDL顆粒與其受體結合能力差。
家族性Apo B100(載脂蛋白B100)缺陷是目前已知引起LDL在體內分解代謝緩慢的原因之一。而在家族性Apo B100缺陷中，現已鑒定的異常有Apo B3500，是該載脂蛋白的第3500位上的谷胺酰胺被精氨酸所替代，引起所謂的“B3500缺陷”。其他Apo B缺陷尚待澄清。
(2)LDL輸出增加：輕度高膽固醇血癥的另一個(gè)原因是LDL產(chǎn)生過(guò)多，即VLDL(極低密度脂蛋白)轉變成LDL增加。有3種可能的機制與其有關(guān)：①LDL受體活性下降。當LDL受體活性下降時(shí)，VLDL顆粒經(jīng)LDL受體分解代謝減少，因而過(guò)多的VLDL轉化為L(cháng)DL。②肝臟產(chǎn)生過(guò)多含Apo B(載脂蛋白B)脂蛋白。在這種情況下，LDL的分解代謝率并無(wú)顯著(zhù)下降，屬基本正常或輕度下降。③VLDL顆粒自身的缺陷。這可使VLDL顆粒(或其殘核)經(jīng)肝臟直接清除減少。在這種情況下，LDL受體清除LDL是增高的。這是由于LDL受體因VLDL負荷減少所致，LDL分解代謝率相對較高。雖然如此，由于VLDL顆粒的缺陷，仍能引起LDL濃度增加。因為在正常情況下，VLDL顆粒與LDL顆粒相比較，VLDL與受體的親和力大于LDL。所以，經(jīng)受體途徑分解代謝LDL顆粒的速度相對較VLDL緩慢。
已有報道，在家族性混合型高脂血癥時(shí)，LDL-Apo B產(chǎn)生過(guò)多，這種情況可稱(chēng)為“高載脂蛋白B血癥”(Hypelipo B)。其特征為L(cháng)DL顆粒中膽固醇與Apo B的比例低下(<1.25)。
(3)LDL富含膽固醇酯：LDL-C水平從臨界狀態(tài)上升為輕度升高的最后一個(gè)原因是LDL顆粒富含膽固醇酯。這種情況則會(huì )伴有LDL膽固醇與Apo B比例增加。多數輕度高膽固醇血癥者，其LDL-C/Apo B比例(1.62)均高于臨界高膽固醇血癥者(1.42)。引起LDL顆粒富含膽固醇酯的機制尚不清楚，很可能與下列影響LDL膽固醇酯含量諸因素有關(guān)：①卵磷脂膽固醇酰基轉移酶;②膽固醇酯轉移蛋白的活性;③LDL在血循環(huán)中生存時(shí)間;④新分泌的脂蛋白膽固醇的含量。在大多數情況下，LDL顆粒雖富含膽固醇酯，但LDL-Apo B水平則正常。所以，LDL顆粒富含膽固醇酯可能是因膽固醇代謝的某一階段有障礙所致。以往對于LDL顆粒富含膽固醇酯所致的輕度高膽固醇血癥尚未引起重視。然而這種情況在西方人群的輕度高膽固醇血癥者中又是較常見(jiàn)的原因。
3.重度高膽固醇血癥的原因 重度高膽固醇血癥是指血漿膽固醇濃度超過(guò)7.51mmol/L(290mg/dl)或LDL-C>5.44mmol/L(210mg/dl)。重度高膽固醇血癥的最好例子是雜合子型家族性高膽固醇血癥(FH)。在一般人群中，雜合子型FH的發(fā)病率為1/500，而重度高膽固醇血癥在成人中則為5/100。顯然，許多重度高膽固醇血癥是由于其他基因異常所致。
在絕大多數情況下，重度高膽固醇血癥是下列多種因素共同所致：LDL分解代謝減低，LDL產(chǎn)生增加，LDL-Apo B代謝缺陷，LDL顆粒富含膽固醇酯。另外還有上述引起臨界高膽固醇血癥的原因。由此可見(jiàn)，大多數重度高膽固醇血癥很可能是多基因缺陷與環(huán)境因素的相互作用所致。
4.高三酰甘油血癥的病因 血漿中乳糜微粒(CM)的三酰甘油含量達90%左右，極低密度脂蛋白(VLDL)中三酰甘油含量也達60%～65%，因而這兩類(lèi)脂蛋白統稱(chēng)為富含三酰甘油的脂蛋白。也就是說(shuō)，血漿三酰甘油濃度升高實(shí)際上是反映了CM和(或)VLDL濃度升高。凡引起血漿中CM和(或)VLDL升高的原因均可導致高三酰甘油血癥。
1)繼發(fā)性高三酰甘油血癥：許多代謝性疾病、某些疾病狀態(tài)、激素和藥物等都可引起高三酰甘油血癥，這種情況一般稱(chēng)為繼發(fā)性高三酰甘油血癥。
2)營(yíng)養因素：許多營(yíng)養因素均可引起血漿三酰甘油水平升高。大量攝入單糖亦可引起血漿三酰甘油水平升高，這可能與伴發(fā)的胰島素抵抗有關(guān);也可能是由于單糖可改變VLDL的結構，而影響其清除速度。
飲食的結構也對血漿三酰甘油水平升高有影響。我國人群的膳食是以高糖低脂為特點(diǎn)。有調查表明，糖占總熱量的76%～79%，脂肪僅占8.4%～lO.6%，而高脂血癥的發(fā)生率達11%。以?xún)仍葱愿呷８视脱獫{為最多見(jiàn)。有研究結果提示，進(jìn)食糖量的比例過(guò)高，引起血糖升高，刺激胰島素分泌增加，出現高胰島素血癥。后者可促進(jìn)肝臟合成三酰甘油和VLDL增加，因而引起血漿三酰甘油濃度升高。此外，高糖膳食還可誘發(fā)Apo CⅢ(載脂蛋白CⅢ)基因表達增加，使血漿Apo CⅢ濃度增高。已知Apo CⅢ是脂蛋白脂酶(LPL)的抑制因子，血漿中Apo CⅢ增高可造成LPL活性降低，繼而影響CM和VLDL中三酰甘油的水解，引起高三酰甘油血癥。
飲酒對血漿三酰甘油水平也有明顯影響。在敏感的個(gè)體，即使中等量飲酒亦可引起高三酰甘油血癥。酒精可增加體內脂質(zhì)的合成率，減少氧化脂肪酸的比例，并增加酯化脂肪酸的比例。此外，酒精還可降低LPL的活性，而使三酰甘油分解代謝減慢。
(3)生活方式：習慣于靜坐的人血漿三酰甘油濃度比堅持體育鍛煉者要高。無(wú)論是長(cháng)期或短期體育鍛煉均可降低血漿三酰甘油水平。鍛煉尚可增高LPL活性，升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)水平特別是HDL2-C水平，并降低肝脂酶(HL)活性。長(cháng)期堅吸煙也可增加血漿三酰甘油水平。流行病學(xué)研究證實(shí)，與正常人平均值相比較，吸煙可使血漿三酰甘油水平升高9.1%。然而戒煙后多數人有暫時(shí)性體重增加，這可能與脂肪組織中LPL活性短暫上升有關(guān)，此時(shí)應注意控制體重，以防體重增加而成三酰甘油濃度升高。
(4)基因異常所致血漿三酰甘油水平升高：
①CM和VLDL裝配的基因異常：人類(lèi)血漿Apo B包括兩種，即Apo B48和Apo Bl00，這兩種Apo B異構蛋白是通過(guò)Apo B mRNA的單一剪接機制合成。Apo B100出現在LDL中，通過(guò)肝臟以VLDL形式分泌。而Apo B48則在腸道中合成，并以CM的形式分泌。由于A(yíng)po B在剪接過(guò)程中有基因缺陷，造成CM和VLDL的裝配異常，由此而引致這兩種脂蛋白A的代謝異常。
②LPL和Apo CⅡ(載脂蛋白CⅡ)基因異常：血漿CM和VLDL中的三酰甘油有效地水解需要LPL和它的復合因子Apo C參與。LPL和Apo CⅡ的基因缺陷將導致三酰甘油水解障礙，因而引起嚴重的高三酰甘油血癥。部分Apo CⅡ缺陷患者可通過(guò)分析肝素化后LPL活性來(lái)證實(shí)。
③Apo E(載脂蛋白E)基因異常使含有Apo E的脂蛋白代謝障礙，這主要是指CM和VLDL。CM(乳糜微粒)的殘粒是通過(guò)Apo E與LDL受體相關(guān)蛋白結合而進(jìn)行分解代謝，而VLDL則是通過(guò)Apo E與LDL受體結合而進(jìn)行代謝。Apo E基因有3個(gè)常見(jiàn)的等位基因即EⅡ、EⅢ和EⅣ，Apo EⅡ是一種少見(jiàn)的變異，由于EⅡ與上述兩種受體的結合力都差，因而造成CM和VLDL殘粒的分解代謝障礙。所以Apo EⅡ等位基因攜帶者血漿中CM和VLDL殘粒濃度增加，因而常有高三酰甘油血癥。