原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓

(一)發(fā)病原因
原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的基本病變是致叢性肺動(dòng)脈病，迄今其病因不明，沒(méi)有一個(gè)單一病因因素可解釋其發(fā)病過(guò)程，很可能是某些病因因子長(cháng)期共同作用的最終結果。與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓可能有關(guān)的病因分述如下。
1.肺血栓栓塞 最初某些作者認為許多小的臨床亞型的血栓栓塞可能是多數原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的原因，因為病理發(fā)現，臨床診斷的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者約半數是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究發(fā)現，組織學(xué)上血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓不同于致叢性原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓肺血管中層肥厚較輕，內膜纖維化呈偏心性，從不發(fā)生擴張性病變，類(lèi)纖維素動(dòng)脈炎及叢樣病變形成，與致叢性肺動(dòng)脈病不同。
2.血管收縮 叢樣病變形成是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓最終的血管形態(tài)學(xué)改變;而其早期為小動(dòng)脈中層肥厚和無(wú)平滑肌的細動(dòng)脈肌型化，這提示血管收縮可能是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的初始機制。血管擴張藥物能降低某些患者的肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，進(jìn)一步支持血管收縮機制參與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。雷諾病經(jīng)常與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓合并存在，也有利于血管收縮的病因機制。現已認識到肺血管內皮與相鄰平滑肌間的關(guān)系，乙酰膽堿松弛兔動(dòng)脈環(huán)有賴(lài)于內皮的完整性，內皮細胞的損傷可減少內源性肺血管擴張劑(前列腺素及一氧化氮)的形成，并釋放某些生長(cháng)因子促使平滑肌增生肥大，但內皮細胞功能異常引起血管收縮的機制尚不完全清楚。最近觀(guān)察發(fā)現，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓肺小動(dòng)脈平滑肌細胞與繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相比呈除極狀態(tài)，胞漿含有較高濃度的鈣。門(mén)電壓鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶不能提高原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓細胞內鈣含量，但能增加繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓細胞內鈣水平，表明某些原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓肺血管平滑肌細胞KV通道缺失或下調，提示鉀通道異常可能在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病因中起一定作用。
3.自身免疫性疾病 系統性紅斑狼瘡、雷諾病、CREST綜合征、硬皮病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎和混合性結締組織病等均可合并原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中，29%～40%循環(huán)抗核抗體陽(yáng)性，11%合并雷諾現象。8例CREST綜合征[鈣質(zhì)沉著(zhù)，雷諾現象，食管動(dòng)力障礙，指(趾)硬皮病和毛細血管擴張]患者中7例有肺動(dòng)脈高壓，這些均提示原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓似部分與自身免疫性疾病有關(guān)。
4.家族因素 1927年Clarke等首先報道了單一家庭有一個(gè)以上成員患不能解釋的肺動(dòng)脈高壓。1970年Wagenvoort等收集28個(gè)家庭58例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，其中包括一對孿生，一個(gè)家庭也可遺傳幾代。曾報道一個(gè)家庭有異常的纖維蛋白溶解，提示肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生可能與復發(fā)性微血栓溶解障礙有關(guān)，但另外一些家族并未發(fā)現此異常。最近幾年對許多原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓家族進(jìn)行了充分的基因性質(zhì)調查，認為家族性原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的特征是常染色體占優(yōu)勢的疾病，伴不完全的外顯率和基因早現遺傳。進(jìn)一步認定基因缺陷位于一個(gè)特殊的染色體，對家族性肺動(dòng)脈高壓的基因解釋涉及三核苷酸復制的更大延伸的突變。
5.與妊娠和月經(jīng)周期有關(guān)的因素 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓經(jīng)常在孕期被首先發(fā)現，妊娠過(guò)程血流動(dòng)力學(xué)改變加重;月經(jīng)周期可影響體血管的反應性，是否也影響肺血管尚不清楚。至于育齡婦女原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓增多的原因還不明了，顯然不是單一病因因素所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病因因素，但組織學(xué)檢查未能證實(shí)有殘留的羊水栓塞存在。
6.藥物與飲食 多數原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者沒(méi)有不規則的用藥和異常飲食的歷史。1967～1970年在歐洲應用節食藥aminorex后，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率突然增加10倍，停用后很快“流行”平息。約2%服aminorex者發(fā)生了肺動(dòng)脈高壓，這些人可能是遺傳易感或與常用藥物，如可改變肝臟代謝的對乙酰氨基酚同用有關(guān)。他們與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者不同，預后較好，停藥后多數恢復。口服避孕藥與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系尚不明確，某些患者發(fā)病可能與其有關(guān)。
7.肝硬化和門(mén)脈高壓 肝硬化患者可發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，組織學(xué)改變與原發(fā)性者不能區別，二病合并發(fā)生為肝硬化尸檢的0.016%～0.26%。肝硬化與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓同時(shí)發(fā)生，可能是自身免疫過(guò)程的一部分。雖然門(mén)靜脈血栓與肺栓塞有關(guān)，但其肺組織學(xué)所見(jiàn)類(lèi)似原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，而不是血栓栓塞性病變。
8.人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染 1987年Kim等首先報道一例HIV感染與致叢性肺動(dòng)脈病間存在聯(lián)系，此后數篇報道證實(shí)HIV感染患者肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率增加，其臨床、血流動(dòng)力學(xué)及預后與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓無(wú)明顯區別。肺動(dòng)脈高壓可發(fā)生于HIV感染任何階段，從診斷HIV感染到發(fā)現肺動(dòng)脈高壓的時(shí)間為不到1年至9年。病理改變類(lèi)似致叢性肺動(dòng)脈病，少見(jiàn)的有肺靜脈堵塞病或肺小動(dòng)脈和細動(dòng)脈血栓堵塞，與家族性原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病理改變一致。診斷應建立在HIV感染血清學(xué)陽(yáng)性及與HIV感染有關(guān)的毛細血管前肺動(dòng)脈高壓的確定上，并排除繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的存在。HIV感染直接或間接引起肺血管病變的假說(shuō)有：
①直接感染肺血管平滑肌細胞;
②作為HIV感染的結果激活血管生長(cháng)因子;
③受HIV感染的T細胞引起內皮損傷;
④由單純皰疹病毒和(或)巨細胞病毒機會(huì )感染引起的血管損傷。
9.其他的病因線(xiàn)索 13例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中7例體內血小板存活時(shí)間下降，提示血小板可能參與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。血小板所釋放的因子在體外可刺激平滑肌增生，也使在體兔肺血管內皮細胞損傷，平滑肌增生，當血小板減少時(shí)增生明顯地被抑制，說(shuō)明血小板在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收縮，肺動(dòng)脈高壓患者血中其降解產(chǎn)物血栓素B2明顯增高，還不清楚這一增高是原發(fā)的，還是繼發(fā)的。文獻曾報道一例用消炎痛(前列腺素樣物質(zhì)抑制劑)后肺動(dòng)脈壓下降，這是否說(shuō)明血小板、前列腺素樣物質(zhì)，包括白三烯參與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病過(guò)程則尚待進(jìn)一步研究。
(二)發(fā)病機制
幾十年來(lái)，一直把肺血管收縮作為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的初始機制，在該病的發(fā)病機制、診斷和臨床處理上起主導作用，即病因因素→平滑肌細胞→血管收縮→固定性病理改變。這一觀(guān)點(diǎn)是直接從體動(dòng)脈高血壓推斷而來(lái)，因為血管收縮在體動(dòng)脈高壓中起關(guān)鍵作用;死于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺阻力血管中層增厚更支持血管收縮的觀(guān)點(diǎn)。然而，近來(lái)認為盡管原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管張力增加，但這更像是參與因素，而不是始發(fā)機制。內皮功能不全學(xué)說(shuō)日益占據統治地位，即病因因素→內皮細胞→功能失調→血管收縮→固定性病理改變。普遍的看法是肺小動(dòng)脈和細動(dòng)脈內皮損傷是肺動(dòng)脈高壓的初始過(guò)程，分流性肺動(dòng)脈高壓、膳食性(野百合堿性)肺動(dòng)脈高壓中層平滑肌增生均支持這一觀(guān)點(diǎn)。內皮損傷對血管平滑肌的直接作用可能引起級聯(lián)反應，終結于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。
臨床診斷的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，除真正的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以外，還可能包括反復發(fā)生的肺血栓栓塞、肺靜脈堵塞病、肺血管內皮瘤病及原發(fā)性肺動(dòng)脈炎等。但作為一種疾病的實(shí)體，真正的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病理改變應是特征性的致叢性肺動(dòng)脈病。主要影響肺肌型動(dòng)脈和細動(dòng)脈，經(jīng)常累及中層、內膜或整個(gè)動(dòng)脈壁。
中層病變：中層即肌層，平滑肌組織異常增多，肌層變厚。平滑肌細胞可擴展延生到部分肌型或無(wú)肌型泡內小動(dòng)脈。中層肥厚的程度因患者和因血管而不同，既可為單純肌層肥厚，也可合并內膜增生。隨病變的進(jìn)展，中層肥厚的平滑肌可部分或全部被纖維組織所取代，退變、萎縮，致中層變薄和血管腔擴張。
內膜病變：不論中層病變處于哪個(gè)階段均可合并內膜改變，主要有2個(gè)類(lèi)型：
①內膜細胞性增生，發(fā)生于疾病的較早階段，有可逆性;
②向心性板層性(洋蔥皮樣)內膜纖維化，由肌纖維母細胞和彈力纖維組成，被豐富的無(wú)細胞結締組織基質(zhì)分開(kāi)。向心性板層性?xún)饶だw維化反映病變進(jìn)展、嚴重，多屬于不可逆性改變。
整個(gè)動(dòng)脈壁病變：影響動(dòng)脈壁全層的病變有動(dòng)脈炎、叢樣病變及擴張性病變。動(dòng)脈炎是一原發(fā)性炎癥過(guò)程，常累及內膜和中層，較少侵及外膜，可發(fā)生壞死和纖維素滲出(類(lèi)纖維素壞死)，多形核白細胞和淋巴細胞浸潤。動(dòng)脈炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有鈣、鐵沉著(zhù)的纖維化。叢樣病變是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的特征性標志，其特點(diǎn)是在靠近較大開(kāi)通的肌型動(dòng)脈與小動(dòng)脈起始部的動(dòng)脈瘤樣擴張，瘤腔內充滿(mǎn)薄壁血管網(wǎng)，內層襯以?xún)绕ぜ毎袑硬糠只蛉科茐模饽ご灶w粒組織。病變近端，開(kāi)通的動(dòng)脈明顯變窄，內膜纖維化;遠端，叢樣病變進(jìn)入擴張的薄壁血管網(wǎng)和類(lèi)纖維素壞死的血管內，類(lèi)纖維素壞死血管腔內含有血小板或血栓。至于擴張性病變是獨立存在的改變還是致叢性病變發(fā)展不同階段的部分表現還不清楚。
需要指出的，致叢性肺動(dòng)脈病不是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓所僅有，也可見(jiàn)于分流性先天性心臟病，結締組織病等肺動(dòng)脈高壓。有的作者也描述原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病理改變可見(jiàn)偏心性?xún)饶だw維化、血栓機化再通及肺靜脈病變等，但這些改變不像是由致叢性肺動(dòng)脈病所引起，而是反復發(fā)生的肺血栓栓塞或肺靜脈堵塞病的病理所見(jiàn)。
原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病因和發(fā)病機制仍不清楚，其廣泛的肺肌型動(dòng)脈和細動(dòng)脈管腔狹窄和阻塞使肺循環(huán)阻力明顯增加，可超過(guò)正常的12～18倍，甚至達350kPa·s/L以上;肺動(dòng)脈收縮壓達17.33kPa(130mmHg)，平均壓達11.33kPa(85mmHg)以上;肺小動(dòng)脈嵌壓和左房壓正常。由于右心室后負荷增加，右心室肥厚和擴張，當心室代償功能低下時(shí)，右心室舒張末期壓和右心房壓明顯升高，心排血量逐漸下降，重癥患者常低于正常的50%以下。體循環(huán)血壓下降，收縮壓常降至12.00～13.33 kPa(90～100mmHg)或更低，脈壓變窄，組織灌注不良，出現周?chē)园l(fā)紺。
正常的右心供血與左心不同，不僅在舒張期，在收縮期冠狀血管也有血流通過(guò)，即“雙期供血”，但隨右心室壓力不斷升高，右心供血逐漸變?yōu)槭鎻埰冢募」┭獪p少;同時(shí)，由于右心室心肌肥厚，耗氧增多，發(fā)生心肌缺血。除可能引起心絞痛外，又促使心臟功能惡化，形成惡性循環(huán)，最后導致右心衰竭。另外，由于血管硬化，血管床減少，肺順應性下降，肺容量減少，加之毛細血管血流量降低，肺通氣/灌注比失衡，致肺換氣功能障礙;又由于心排血量下降，組織灌注不良引起的動(dòng)-靜脈血氧分壓差加大及右心房壓升高后，卵圓孔開(kāi)放等共同作用的結果，出現低氧血癥及代償性過(guò)度通氣，動(dòng)脈血二氧化碳分壓下降和呼吸性堿中毒。