抗菌藥中毒性腎病

(一)發(fā)病原因
1.抗菌藥中毒性腎病的發(fā)生可能與下列因素有關(guān)
(1)腎臟毒性的抗菌藥：如兩性霉素B、新霉素、頭孢菌素Ⅱ等有直接的腎毒性作用，而青霉素G、頭孢菌素(Ⅳ、Ⅵ)等可因過(guò)敏而引起腎損害。
(2)年齡及腎功能狀態(tài)：在老年患者及原有腎臟病者，腎毒性發(fā)生率明顯高而且嚴重。
(3)有效血容量及腎血流量的變化：當血容量減少導致腎血流量下降時(shí)，抗生素之腎毒性更易發(fā)生。
(4)感染性疾病的程度及電解質(zhì)紊亂：當患者的感染程度嚴重甚至出現中毒性休克或合并電解質(zhì)紊亂時(shí)，抗生素的腎毒性增加。
(5)患者的肝功能狀態(tài)：有些抗生素可經(jīng)肝解毒而后經(jīng)腎排泄，當肝功能衰退時(shí)，腎臟負擔加重，從而發(fā)生腎毒性作用。
臨床上最為常見(jiàn)引起急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎的抗生素有很多種，其中以β-內酰胺類(lèi)抗生素最明顯。
在我國，20世紀50～60年代青霉素、磺胺藥是臨床常用藥物，亦是引起急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎的主要藥物;20世紀60～70年代報道的多是由于部分合成青霉素所致者，特別是新青霉素類(lèi)廣泛應用以后，發(fā)病率明顯增高，成為引起急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎的主要藥物;20世紀80～90年代以來(lái)，引起本病的藥物種類(lèi)更是多種多樣，且為混合用藥的結果，尤其頭孢菌素類(lèi)藥物的廣泛應用，致使急性間質(zhì)性腎炎發(fā)生率有不斷上升的趨勢。臨床上某些病例有時(shí)是藥物過(guò)敏和藥物腎毒性共同作用，引起急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死，從而導致急性腎衰。據歐洲透析協(xié)會(huì )報道，398例急性腎衰中由各種藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎為176例，占44.2%。在藥物引起的ATN中，由抗生素引起者占首位，達43.7%。
2.常引起ATN的抗生素包括以下幾類(lèi)
(1)氨基糖苷類(lèi)抗生素：此類(lèi)抗生素腎毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及鏈霉素等。
(2)β-內酰胺類(lèi)抗生素：青霉素類(lèi)無(wú)明顯腎毒性，不引起ATN。頭孢菌素第一代多有不同程度的腎毒性，尤以頭孢噻啶明顯，頭孢噻吩及頭孢唑啉次之。
(3)磺胺類(lèi)藥：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可導致：①結晶體腎病，尤在少尿或尿pH<5.5時(shí)易發(fā)生，其結晶堵塞腎小管可致ATN。②血紅蛋白尿癥：可使G6PD缺陷患兒發(fā)生血管內溶血，導致血紅蛋白尿。
(4)其他抗生素：如兩性霉素B、多黏菌素、萬(wàn)古霉素等也具有明顯的腎毒性，可致ATN。
(二)發(fā)病機制
1.急性藥物性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機制為免疫機制，藥物作為抗原激活免疫反應而影響腎臟，并非藥物直接對腎臟產(chǎn)生毒性損害。免疫機制包括體液免疫及細胞免疫兩方面。
(1)細胞免疫機制：近年來(lái)實(shí)驗結果表明，急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機制中細胞免疫起主要作用。多數病例，包括抗腎小管基底膜疾病，腎間質(zhì)中都以單核細胞浸潤為主，提示細胞免疫介導機制的重要作用。用單克隆抗體技術(shù)證實(shí)，浸潤單核細胞以淋巴細胞為主，細胞介導的損害導致遲發(fā)型超敏反應及T細胞直接介導的毒性作用。
(2)體液免疫機制：抗腎小管基底膜 (tubular basement membrane，TBM) 抗體可見(jiàn)于70%抗腎小球基底膜 (glomerular basement membran，GBM) 疾病中，此種病人腎小管間質(zhì)炎癥性病變較單獨有抗GBM者的程度明顯。某些藥物引起的急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎患者血循環(huán)中或在TBM上可有抗TBM抗體。如新青霉素Ⅰ所致的急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，血循環(huán)中測到抗TBM抗體，IgG呈線(xiàn)樣沉積在TBM上。藥物半抗原由近端腎小管排泌時(shí)與TBM(載體)結合，從而具備免疫性誘導抗體出現，導致小管損傷和繼發(fā)性間質(zhì)性炎癥。但極大多數新青霉素Ⅰ和其他藥物所致的急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，不出現這種抗體。
藥物作為抗原，進(jìn)入機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體形成免疫復合物，沉積在腎臟，造成腎損害。
某些急性過(guò)敏間質(zhì)性腎炎，患者血清IgE水平升高，在腎間質(zhì)浸潤細胞中嗜堿性、嗜酸性粒細胞及含有IgE的漿細胞，這些現象提示IgE介導的速發(fā)型超敏變態(tài)反應參與了本病致病。
某些喹諾酮類(lèi)藥物具免疫調節作用，阻止免疫球蛋白的產(chǎn)生，增加生長(cháng)因子Ⅰ型白細胞介素的產(chǎn)生，這些免疫影響認為是臨床毒性的潛在原因。
2.抗生素性急性腎小管壞死的發(fā)病機制 急性腎小管壞死最易由氨基糖苷類(lèi)抗生素引起。氨基糖苷類(lèi)口服完全不吸收，經(jīng)注射后其腎皮質(zhì)濃度高于血漿濃度。這類(lèi)藥物抗菌作用強、價(jià)格低廉，因而臨床應用較廣泛。然而，該藥98%～99%從腎小球濾過(guò)，并以原形從尿中排出，故不但具有腎毒性且可損害聽(tīng)神經(jīng)。
氨基糖苷類(lèi)共分為3個(gè)族：卡那霉素族、慶大霉素族及新霉素族。它的抗菌原理是阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成，氨基苷分子與細菌核蛋白體的30亞單位結合，導致蛋白質(zhì)的無(wú)效合成，因而細菌生長(cháng)停止。有人認為也影響膜的通透性，使藥物更容易進(jìn)入胞質(zhì)而增強作用，造成惡性循環(huán)，膜的通透性破壞，細菌的細胞必需成分外逸而死亡。這三個(gè)族中，由于新霉素族毒性嚴重，已不再全身性應用;卡那霉素在兒科已少用，正常小兒用藥1.0～1.5g/d，5～7天即可引起腎損害;慶大霉素仍為常用藥，據報道6%～18%急性腎衰是由慶大霉素所致，應引起重視。下面以慶大霉素為例簡(jiǎn)述氨基糖苷類(lèi)抗生素致ATN的高危因素、病理、作用機制、早期診斷、臨床表現。
(1)高危因素：在腎功能正常的患者，常規劑量和給藥方法用藥很少發(fā)生ATN，但是，當患者有明顯脫水、低血壓、已有腎功能損害或老年人，氨基糖苷類(lèi)抗生素導致ATN的機會(huì )將大大增加。因此，應重視以下這些高危因素：①老年患者;②糖尿病;③脫水、低血壓;④鈉、鈣缺失;酸中毒;⑤最近用過(guò)氨基糖苷類(lèi)抗生素;⑥同頭孢菌素、利尿劑尤其襻利尿劑聯(lián)合使用;⑦與麻醉劑、兩性霉素、非甾體類(lèi)抗炎藥等合用;⑧氨基糖苷類(lèi)血濃度恒定較之有峰、谷差別時(shí)毒性大，氨基糖苷類(lèi)抗生素每天1劑較多劑效果好、毒性小、費用省。但也有認為在老年人每天1劑可能產(chǎn)生高峰濃度，增加了腎毒性危險。此外，同藥物的毒力程度密切相關(guān)。氨基糖苷類(lèi)的毒力與其分子中所含游離氨基數有關(guān)，有人觀(guān)察到氨基糖苷類(lèi)的化學(xué)結構上游離氨基的數目越多，對腎臟的損害越大。鏈霉素只有2個(gè)游離氨基，腎毒性作用最小;卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素都具有4個(gè)游離氨基，其毒性較大;而具有6個(gè)游離氨基的新霉素的腎毒性作用最大。
(2)發(fā)病機制：目前，對氨基糖苷腎病的發(fā)病機制尚不明了，溶酶體酶學(xué)說(shuō)為多數人所接受。腎小管上皮細胞溶酶體內氨基糖苷濃度遠遠高于其他細胞器內或血漿內的濃度，甚至高達其細胞外液濃度10～200倍。慶大霉素引起直接腎毒性作用為腎小管壞死，主要與下列因素有關(guān)：
①慶大霉素在體內大多呈游離態(tài)，不經(jīng)代謝以原形從腎小球濾過(guò)，在腎小管中10%～30%被重吸收，后經(jīng)腎小管分泌和排泄。
②在腎臟主要存于腎皮質(zhì)，皮質(zhì)中的濃度為血濃度的10～20倍，故易引起腎病變。
③帶有強陽(yáng)離子的慶大霉素，與近端腎小管上皮細胞刷狀緣上帶陰離子的酸性磷脂親和力大，通過(guò)胞飲作用進(jìn)入細胞內與初級溶酶體結合，使之變?yōu)榇渭壢苊阁w。
④慶大霉素可抑制溶酶體的作用致使磷脂蓄積，形成髓樣小體，導致繼發(fā)性溶酶體貯積病。
⑤慶大霉素能破壞溶酶體，釋放出溶酶體酶，并能抑制線(xiàn)粒體功能和破壞線(xiàn)粒體，使細胞自溶、壞死、甚至導致細胞死亡。
⑥慶大霉素能產(chǎn)生對細胞有毒性的O2-、H2O2及OH-等氧自由基，并使細胞RNA合成、轉運和轉錄均發(fā)生異常，結果造成細胞死亡。