進(jìn)行性肌營(yíng)養不良癥

(一)發(fā)病原因
本病的發(fā)病機制研究已為世人所矚目。數十年來(lái)，相繼提出的有血管性、神經(jīng)性、肌纖維再生錯亂和細胞膜缺陷等學(xué)說(shuō)，但大量的研究證據表明細胞膜缺陷在本病發(fā)生有重要地位。三分之一新生男嬰患兒是由于基因突變所引起。
隨著(zhù)分子生物學(xué)研究的深入開(kāi)展，本病的病因和發(fā)病機制有了進(jìn)一步闡明。已明確本病是一類(lèi)單基因遺傳病，遺傳方式多樣，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因產(chǎn)物已得到闡明，有的致病基因尚不明。相關(guān)基因位點(diǎn)突變可引起其表達產(chǎn)物肌膜結構蛋白的缺陷和異常而致病。
對其不同類(lèi)型、不同亞型的分子機制也有了新的認識。其中以Duchenne型和Becker型肌營(yíng)養不良(DMD，BMD)的研究最為深入。DMD為X連鎖隱性遺傳病，致病基因已定位于X染色體短臂2區1帶2～3亞帶(Xp21.2～21.3)，其基因的cDNA已經(jīng)被克隆，全長(cháng)為14kb，有60～65個(gè)外顯子，基因表達產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白(dystrophin，Dys)。當基因出現大片段缺失、重復或其他形式變異如點(diǎn)突變時(shí)，導致Dys缺如或結構功能異常是DMD致病的根本原因。BMD基因與DMD處于同一區域，互為等位基因。Dys位于肌纖維膜的內層，是一種細胞骨架蛋白，有穩定肌纖維膜的作用。在DMD患者中，由于肌纖維缺乏Dys，肌膜結構的完整性受到破壞，大量富含鈣離子的細胞外成分流入肌細胞內，最終導致肌纖維變性、壞死而發(fā)病。Emery-Dreifuss肌營(yíng)養不良的致病基因定位于xq28，其編碼蛋白為emerin。近年來(lái)發(fā)現肢帶型肌營(yíng)養不良(LGMD)的發(fā)生與附著(zhù)于肌纖維膜上的抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復合物(dystrophin-glycoprotein complex，DGC)的遺傳缺陷有關(guān)。DGC在維持肌纖維膜的穩定和防止膜損傷壞死起著(zhù)十分重要的作用。面肩肱型肌營(yíng)養不良(FSHD)為成年人最常見(jiàn)的常染體顯性遺傳肌病。其基因定位存4q35，基因尚未克隆，編碼蛋白尚未分離，但已證明FSHD與4號染色體長(cháng)臂末端3.3kb串聯(lián)重復序列拷貝數的缺失有關(guān)。其他如遠端型肌營(yíng)養不良不同亞型的分子機制也有新的認識。
(二)發(fā)病機制
與肌營(yíng)養不良發(fā)病有關(guān)的膜結構蛋白是由多種蛋白質(zhì)組成的一個(gè)大復合物，稱(chēng)抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復合物(dystrophin-glucoprotein complex，DGC)，包括抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營(yíng)養不良聚糖復合物(由α，β-dystroglycan組成)、肌聚糖復合物(α，β，γ，δ-sarcoglycan)和營(yíng)養合成蛋白復合物(syntrophin complex)。dystrophin的一端與肌動(dòng)蛋白相聯(lián)結，另一端與β-dystroglycan相聯(lián)結，再通過(guò)α-dystroglycan與基底膜上的細胞外基質(zhì)蛋白α2-Laminin相聯(lián)結，在結構上起到了連接肌肉細胞內肌動(dòng)蛋白和細胞外基質(zhì)的橋梁作用。DGC的各組成分緊密結合、相互關(guān)聯(lián)可維護肌膜的穩定性和完整性。當相應的基因位點(diǎn)發(fā)生突變，使DGC某一組份發(fā)生缺陷時(shí)，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都會(huì )影響整個(gè)膜結構的穩定，引起肌膜損傷，進(jìn)而發(fā)生一連串反應并導致肌纖維壞死。
本病早期病理變化僅見(jiàn)肌纖維大小不等，內核增多。病變進(jìn)展期表現肌纖維結構紊亂，大小懸殊明顯，在同一肌束中萎縮纖維、撕裂纖維及肥大纖維呈不規則的混雜分布。光鏡下見(jiàn)肌纖維粗細不等，肌纖維變性、壞死，如玻璃樣變性、顆粒狀變性、絮狀變性及吞噬現象等，肌膜核內移、排列成鏈狀，早期可見(jiàn)再生纖維，晚期肌纖維消失殆盡，由脂肪及結締組織所代替。
以上病變以DMD最重，其他類(lèi)型變化較輕。此外，心肌也有類(lèi)似改變。肌肉組化染色顯示Ⅰ、Ⅱ兩型纖維均有受累，無(wú)同型肌群化現象，其中DMD常表現ⅡA纖維缺失，ⅡC纖維明顯增加，后者提示再生過(guò)程的活躍。這固然是一種對壞死纖維代償性修復的反應，但再生能力及其速度遠不及壞死的發(fā)展，故其病情仍呈進(jìn)行性加重。
電鏡下見(jiàn)肌溶灶，肌質(zhì)膜斷裂、缺陷或完全消失，Z線(xiàn)模糊，肌漿網(wǎng)擴張增生有空泡形成，糖原顆粒增多，線(xiàn)粒體變性，間質(zhì)結締組織增生。冰凍蝕刻電鏡掃描發(fā)現肌纖維膜蛋白顆粒數目明顯減少，此在紅細胞膜內也有類(lèi)似變化。應用dystrophin單克隆抗體對DMD和BMD患者的肌肉標本進(jìn)行免疫組化染色可見(jiàn)肌漿膜dystrophin部分或完全缺失。