家族性甲狀腺非髓樣癌

(一)發(fā)病原因
1.遺傳學(xué)特點(diǎn) 如果FNMTC作為一種獨立的遺傳性疾病是確實(shí)存在的，在現有的大量患者中應該可以發(fā)現一些大的家系。患者家系不僅有助于了解本病的遺傳方式，而且對于病因的了解、致病基因的克隆都有莫大的幫助。現有文獻對FNMTC家系的報道不多。1980年Lote等報道了兩個(gè)家系，共有11位甲狀腺乳頭狀癌患者。1986年Stoffer等確定了共有22例甲狀腺乳頭狀癌的8個(gè)家系。其后，陸續有一些家系的報道。這些報道中大部分家系所涉及患者不多，且多僅累及一或二代。1997年Burgess等報道了兩個(gè)家系涉及11例甲狀腺乳頭狀癌。作者認為，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳。其中有一個(gè)家系25個(gè)成員中有7個(gè)患甲狀腺乳頭狀癌(其中6個(gè)合并甲狀腺腫)，11個(gè)患甲狀腺腫。通過(guò)對該家系的研究發(fā)現染色體2q21區域可能存在FNMTC的致病基因。也有研究發(fā)現，FNMTC患者同時(shí)患乳腺癌和腎細胞癌的機會(huì )增大。
FNMTC中的部分家系屬于一些家族性多器官易患腫瘤疾病，其甲狀腺腫瘤是這些疾病多器官病變的主要部分或組成部分。目前已知與甲狀腺非髓樣腫瘤有關(guān)的遺傳性疾病包括：家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、Cowden病(Cowden disease)、Carney聯(lián)合體(Carney complex)、McCune-A1bright綜合征(McCune-Albright syndrome)和Werner綜合征(Werners syndrome)。FNMTC中明確屬于上述已知遺傳病者所占比例很小，大部分的FNMTC的遺傳模式和遺傳基礎仍未清楚。
(1)家族性腺瘤樣息肉病：該病以結腸中出現大量腺瘤樣息肉(通常超過(guò)100個(gè))為特征，是一個(gè)常染色體顯性遺傳疾病，由定位于染色體5q21的APC基因發(fā)生生殖細胞突變所致。1951年，Gardner報道了其結腸外病變，包括顱骨等部位形成骨瘤和多發(fā)性表皮囊腫等皮膚病變。后人將合并有大腸外病變的家族性腺瘤樣息肉病稱(chēng)為“Gardner綜合征”，除上述骨骼和皮膚病變外，常見(jiàn)的大腸外病變還包括牙齒畸形、上消化道息肉或錯構瘤、先天性視網(wǎng)膜色素細胞增生和甲狀腺病變等。實(shí)際上，1921年Devic和Bussy就報道了腸道腺瘤樣息肉病的腸外病變，其中就包括一例“甲狀腺腫”。1949年Crail報告了一例合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腺瘤樣息肉病。但直到1968年，甲狀腺癌與家族性腺瘤樣息肉病的聯(lián)系才廣為接受。1994年Harach等的研究表明，家族性腺瘤樣息肉病相關(guān)甲狀腺癌是甲狀腺濾泡細胞腫瘤中的一個(gè)獨特類(lèi)型，其遺傳學(xué)基礎與家族性腺瘤樣息肉病和甲狀腺癌都不同，其基因突變的位點(diǎn)有別于后兩者。
家族性腺瘤樣息肉病甲狀腺癌女性多見(jiàn)，約為男性的8倍，多在30歲以?xún)绕鸩　Ｓ醒芯勘砻鳎约易逍韵倭鰳酉⑷獠』颊呋技谞钕侔┑娘L(fēng)險是普通人群的100倍，低于35歲者，更是高達160倍。本病預后良好，甲狀腺癌診斷后，其5年和10年生存率分別為90%和77%。治療失敗常表現位局部復發(fā)，通常這些患者多數其原發(fā)灶即為多中心性。約1/3的患者表現為甲狀腺多發(fā)腫瘤，基本均為女性患者。
(2)Cowden病：也稱(chēng)“多發(fā)性錯構瘤綜合征”，是一種常染色體顯性遺傳病，以1963年Lloyd和Dennis報道的第一例患者的姓名命名該病。該病與位于染色體10q22-23的腫瘤抑制基因PTEN的生殖細胞突變有關(guān)。Cowden病合并的甲狀腺結節常為濾泡狀腺瘤、腺瘤樣結節和微腺瘤，也可為甲狀腺濾泡狀癌。臨床觸及的結節常有完整包膜。據文獻報道，2/3的Cowden病患者可合并甲狀腺病變。發(fā)病的平均年齡為41歲，女∶男為2.7∶1，惡性腫瘤患者其平均發(fā)病年齡較大，腫瘤直徑也較良性腫瘤大，這也從一個(gè)側面表明了該病中甲狀腺濾泡狀腺瘤發(fā)展為腺癌的過(guò)程。
(3)Carney聯(lián)合體：也是一種常染色體顯性遺傳病，以皮膚黏膜的色素沉著(zhù)、藍色痣和其他色素病變?yōu)樘攸c(diǎn)，合并有內分泌或非內分泌腫瘤。本病是因位于染色體17q24的蛋白激酶ARl調節亞單位PRKARl基因突變所致的患者可合并甲狀腺病變。患者年齡較輕，表現為甲狀腺多發(fā)結節。Stratakis等報道的5例患者，1例為乳頭狀癌，1例為濾泡狀癌，另3例為濾泡狀腺瘤。
(4)McCune-A1bright綜合征：以多發(fā)骨纖維性發(fā)育不良、皮膚病變和內分泌腺高功能為特征，與GNASl基因突變有關(guān)。有報道該綜合征可合并甲狀腺病變，包括自主功能性甲狀腺腺瘤和濾泡狀腺癌。
(5)Werner綜合征：由于位于染色體8p11-21的WRN基因發(fā)生生殖細胞突變所致，表現為未成年或成年患者的早衰性改變(雙側白內障、白發(fā)、皮膚萎縮等)。該病常合并有上皮腫瘤，包括甲狀腺癌。與普通的甲狀腺癌比較，發(fā)病年齡早、性別比例中女性較低、未分化癌所占比例高和濾泡狀癌遠多于乳頭狀癌為其特點(diǎn)。
2.分子遺傳學(xué)基礎 除少數合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腫瘤綜合征外，對FNMTC的分子遺傳學(xué)基礎所知甚少。大家系是定位可能的致病基因的最好樣本。但由于大的家系非常難以獲得，現有的研究多以小家系進(jìn)行相關(guān)研究。至今尚未能發(fā)現本病的確切致病基因，但已排除了一些基因致病的可能。Kraimps等通過(guò)對一個(gè)家系的研究(6例甲狀腺腫和3例甲狀腺乳頭狀癌)發(fā)現，腫瘤細胞都表現出一定的嗜酸性改變，且與TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有關(guān)，該基因定位于染色體19p13.2。Bevan等的研究發(fā)現在22個(gè)家系中有一個(gè)家系TCO基因與FNMTC相關(guān)。由于許多FNMTC同時(shí)伴有多發(fā)性甲狀腺腫，而家族性非毒性多發(fā)性甲狀腺腫與定位于染色體14q區域的一個(gè)基因有關(guān)，但Bignell等的研究發(fā)現家族性非髓樣癌與該基因無(wú)關(guān)。另一個(gè)被排除的基因是RET前癌基因，該基因的重排與散發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病有關(guān)，但與FNMTC無(wú)關(guān)。雖然家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis)常可合并甲狀腺非髓樣癌，但后者與導致家族性腺瘤樣息肉病的基因APC無(wú)關(guān)。被排除的基因還有MNG1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA。
(二)發(fā)病機制
FNMTC多為甲狀腺乳頭狀癌，約占90%，其余主要為嗜酸細胞腫瘤。有少數文獻報道，患病家族成員之一所患為甲狀腺未分化癌，而其他成員則患分化性甲狀腺癌，可能提示著(zhù)腫瘤的進(jìn)展。病理特點(diǎn)上，FNMTC的病理表現與散發(fā)性者相似。但較多累及甲狀腺雙側，呈多灶性改變和細胞嗜酸性變。Uchino等發(fā)現，FNMTC腫瘤腺體內播散較散發(fā)型多見(jiàn)(家族性40.7%;散發(fā)型28.5%)，合并多發(fā)性良性甲狀腺腫也較多見(jiàn)。區域淋巴結轉移相對較少，而遠處轉移則較早和較多出現。較特殊的是家族性腺瘤樣息肉病相關(guān)甲狀腺癌，多為局限性病變，常有完整包膜，也可有局部侵犯。腫瘤包膜和間質(zhì)中纖維化明顯。腫瘤細胞表現出一些與傳統甲狀腺癌不同的獨特細胞結構特點(diǎn)：
①由篩狀區域、紡錘形細胞短束、非角質(zhì)化鱗狀細胞旋渦和硬瘤樣組分構成的獨特生長(cháng)方式;
②細胞核中沒(méi)有“毛玻璃”樣染色質(zhì);
③典型甲狀腺乳頭狀癌的“杉樹(shù)枝樣”乳頭生長(cháng)模式極少見(jiàn)。