幼年型粒-單核細胞白血病

(一)發(fā)病原因
JMML起源于多能造血干細胞，故可造成紅系增生障礙，血小板數與量異常，以及淋巴細胞功能異常。與成人型不同，其異常增生主要在粒單系統，體外干細胞培養主要形成CFU-GM。染色體檢查多為正常，個(gè)別可見(jiàn)-7， 8(8三體)或 21(21三體)。6%～20%有單體7，個(gè)別有t(1;13)，t(7;11)，t(7;20)， 13(13三體)。JMML與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型(NF1)關(guān)系密切，而后被人們關(guān)注，NF1是一種常染色體顯性遺傳病，NF1兒童明顯增加發(fā)展成為惡性髓系白血病的危險，包括粒單核白血病，急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2，1990年被克隆，編碼信號蛋白神經(jīng)纖維素(neurofibromin)，約15%的JMML的患兒伴有NF1，有15%無(wú)NF1證據而有NF1基因突變。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活，從而導致NF1患兒發(fā)展成白血病。
JMML的病因不清，20%以上的患者有7號染色體異常，如單體7。其他的染色體異常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等，但染色體異常與JMML發(fā)病機制的相關(guān)性尚不清楚。
(二)發(fā)病機制
在分子生物學(xué)水平上，JMML中有15%～30%的患者發(fā)現有Ras基因的點(diǎn)突變。Ras基因是一種原癌基因，Ras基因的突變使Ras信號傳導途徑激活，是腫瘤發(fā)生的機制之一。另外，JMML的患兒中約15%伴有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型(NF1)，有15%無(wú)NF1證據而有NF1基因突變。NF1是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)生惡性髓系疾病的危險增加，包括粒單核細胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2，編碼Ras-GPT酶活性蛋白，在GM-CSF信號途徑中起作用。NF1基因在不成熟髓細胞中作為腫瘤抑制基因，通過(guò)影響Ras-GPT負性調節造血生長(cháng)。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活，從而導致NF1患兒發(fā)展成白血病。異常克隆的形成和Ras途徑的失調是白血病形成的兩個(gè)不同階段，Ras途徑激活是JMML形成的前提條件。約50%的JMML有通過(guò)Ras或NF1突變激活Ras信號途徑的證據。盡管如此，仍有50%的JMML患者未觀(guān)察到NF1/Ras通路異常，這些患者的發(fā)病機制以及與Ras通路的關(guān)系尚不能確定。p53基因是抑癌基因，有報道發(fā)現在JMML診斷時(shí)NF1基因第31外顯子有種系突變，在疾病進(jìn)展時(shí)有野生型p53等位基因第6外顯子的丟失，而未發(fā)現NF1等位基因丟失，說(shuō)明在JMML腫瘤形成和進(jìn)展中，NF1和p53有關(guān)聯(lián)。
JMML也為來(lái)自多能造血干細胞的疾病，但其分子生物學(xué)異常與成人MPD有明顯區別。體外培養JMML細胞對GM-CSF高度敏感，但對其他生長(cháng)因子如IL-3，未觀(guān)察到此現象。不加人外源性造血因子，JMML患者的粒單系祖細胞可大量自發(fā)生長(cháng)，這種自發(fā)生長(cháng)不是由于GM-CSF濃度增加所致，而是由于祖細胞對GM-CSF的敏感性增加所致。這種自發(fā)克隆生長(cháng)很少見(jiàn)于其他MPD和Ph CML及正常人，因此，細胞培養粒單核克隆自發(fā)生長(cháng)對JMML診斷起重要作用。JMML細胞經(jīng)長(cháng)期培養保持單克隆性質(zhì)，而Ph CML細胞在相同的培養體系中形成多克隆。