甲狀腺相關(guān)眼病

(一)發(fā)病原因
甲狀腺相關(guān)眼病病因至今不明，但諸多跡象和研究表明甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，并與多種致病因素有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
確切的發(fā)病機制尚不清楚。200多年來(lái)，很多學(xué)者對本病進(jìn)行了研究，對發(fā)病機制的探討積累了大量資料。特別是近10年來(lái)，隨著(zhù)免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，以及研究方法的更新和一些新技術(shù)的采用，對本病有了新的認識。目前研究認為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關(guān)的眼部病變。本病與遺傳有關(guān)，也是一種極其復雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調，致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纖維細胞激活，產(chǎn)生過(guò)多細胞外物質(zhì)和膠原纖維。
Trokel認為Graves病人發(fā)生雙眼眶內炎癥可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體復合物沉積于眶內軟組織，并引起淋巴細胞浸潤。嚴重的Graves病病人的循環(huán)T淋巴細胞下降、B淋巴細胞增生失控，而有免疫球蛋白的產(chǎn)生，可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質(zhì)不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認為Graves病眼部病變可能與免疫復合物有關(guān)。按照Konishi等的觀(guān)點(diǎn)，甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫復合物，對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌、心肌、肝、腎和脾臟的親和力強。Kohn在實(shí)驗中發(fā)現有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細胞形成膠原纖維的作用，而且這種作用與臨床上觀(guān)察到的眼病程度成正比。可能此種IgG是引起病人球后軟組織增生和眼球突出的原因之一。國內有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達的研究發(fā)現，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應中起重要作用，免疫反應引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療獲得良好效果，也可以說(shuō)明Graves病眼部病變的發(fā)病機制。
1.共同抗原 有研人提出眼與甲狀腺的共同抗原是導致本病根本原因的假說(shuō)，但究竟是什么物質(zhì)充當了這個(gè)共同抗原尚無(wú)定論，最為可疑也研究最多的是甲狀腺刺激激素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)。
(1)甲狀腺刺激激素受體(TSHR)：TSH是一種具有抗原性的細胞外蛋白，由垂體前葉產(chǎn)生，并與甲狀腺細胞上的甲狀腺刺激激素受體(TSHR)結合，引起腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酰肌醇途徑活化，最終導致甲狀腺激素產(chǎn)生。在甲狀腺內，甲狀腺球蛋白(Tg)的酪氨酸殘基被碘化，然后通過(guò)甲狀腺過(guò)氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲狀腺激素的前體四碘甲狀腺素(T4)。T4在外周部脫碘，形成三碘甲狀腺素(T3)。T3與其受體結合，形成復合體，此復合體能與基因的甲狀腺激素應答元件相互作用而表現其效應。甲狀腺正常功能的維持是通過(guò)促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激TSH產(chǎn)生的正反饋作用和T3下調TSH產(chǎn)生的負反饋作用共同完成的。甲狀腺相關(guān)眼病病人常有多種針對自身抗原的自身抗體，如針對TSHR、甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。有很多事實(shí)表明，甲狀腺刺激抗體(TSAb)與甲狀腺細胞膜上的這種受體的結合，能引起甲狀腺激素的過(guò)度分泌。
TSHR也存在于甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶結締組織和眼外肌中，PCR的方法證實(shí)患者眼眶組織中含有編碼TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗體，推測TSH的一個(gè)亞單位是致突眼的物質(zhì)，它與眼外肌上結合的異常免疫球蛋白發(fā)生反應，導致甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。但是TSHR的抗體不僅存在于眼病患者外周血中，也出現在甲亢不伴眼病的患者血中，且兩組抗體滴度無(wú)明顯差異。目前還沒(méi)有實(shí)驗證明抗TSHR抗體能使眼眶成纖維細胞增生或損害眼外肌。若TSH就是我們要尋找的共同抗原，亦難以解釋眼型Graves眼病患者其甲狀腺并未受累。
(2)甲狀腺球蛋白(Tg)：甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶組織中還發(fā)現有甲狀腺球蛋白(Tg)，這些從眼眶組織提取的甲狀腺球蛋白能與兔抗甲狀腺球蛋白抗體結合形成免疫復合物，還可以捕獲抗T4抗體，表明其含有甲狀腺激素的殘片，推測它們來(lái)源于甲狀腺并保持了原來(lái)的結構，通過(guò)淋巴循環(huán)到達眼眶聚集，在易感的個(gè)體引發(fā)自身免疫反應。眼眶組織中未找到Tg抗Tg免疫復合物，說(shuō)明Tg在眼眶介導的是細胞免疫反應。
(3)其他可疑的共同抗原：包括甲狀腺過(guò)氧化物酶、乙酰膽堿酯酶和促生長(cháng)因子C等。在少數甲狀腺相關(guān)眼病患者體內還發(fā)現了抗乙酰膽堿受體抗體。
2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶組織的可溶性抗原和膜抗原也可能充當共同抗原，包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲狀腺相關(guān)眼病患者血中含有多種抗眼眶抗原的抗體，眼外肌肌內膜、肌外膜有IgA、IgE染色陽(yáng)性。Atkinson將患者的外周血與豬眼外肌組織粗制勻漿反應，這種勻漿與人眼眶抗原有交叉反應，并發(fā)現64%的活動(dòng)期病人表現出較高滴度的抗體效價(jià)，經(jīng)過(guò)治療后的活動(dòng)期病人中只有25%表達抗體，非活動(dòng)期病人陽(yáng)性率為17%，正常對照為3%。甲亢病人不管有無(wú)眼病存在，均可表達抗甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的甲狀腺相關(guān)眼病患者表達抗人眼外肌膜抗原的抗體，抗體滴度與眼病的臨床活性和病程密切相關(guān)。在另一些類(lèi)似的研究中，30%的正常人和70%的重癥肌無(wú)力患者的檢測結果也是陽(yáng)性。64kDa蛋白是其中一種眼外肌膜抗原，它與某種甲狀腺抗原有同源性，甲狀腺相關(guān)眼病患者血中可檢測出抗64kDa蛋白抗體。用人眼外肌抗原作為免疫原制成鼠單克隆抗體，用于分離鑒定眼肌抗原。大多數抗體是針對細胞溶質(zhì)成分而不是胞膜，其中有一種抗體與甲狀腺微粒體有交叉反應。
自身抗體主要通過(guò)以下機制造成病理?yè)p傷：
(1)抗體介導的細胞毒作用：自身抗體(主要是IgG類(lèi))與細胞膜表面自身抗原相結合，然后通過(guò)下列不同途徑殺傷靶細胞：①固定并激活補體，C1q是可溶性的Fc受體，能與IgG或IgM的Fc段結合，導致補體系統級聯(lián)反應的作用，最后使細胞發(fā)生不可逆性破壞，膜表面發(fā)現100nm的孔洞，細胞內容物漏出，細胞溶解；②通過(guò)免疫調理，靶細胞黏附于吞噬細胞(巨噬細胞、中性粒細胞)表面，然后被吞噬裂解。
(2)抗體刺激靶細胞：其特點(diǎn)是自身抗體與細胞膜表面的靶抗原結合后，不結合補體，細胞不受損傷，反而受刺激而致功能亢進(jìn)。某些甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清中含有長(cháng)效甲狀腺刺激素(LATS)，它是一種抗甲狀腺組織的抗原。lgG型抗體，能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內發(fā)揮同樣作用。電鏡查見(jiàn)LATS與甲狀腺細胞表面抗原結合，細胞內蛋白合成增加，高爾基復合體增大，LATS促進(jìn)甲狀腺分泌增加，造成甲狀腺功能亢進(jìn)癥。
(3)抗體中和作用：抗體與體內有重要生理活性的抗原物質(zhì)或受體結合，使其滅活、喪失功能，從而出現相應病癥。
(4)抗體與抗原形成免疫復合物后的損傷作用：沒(méi)有發(fā)現免疫復合物參與了甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。
3.細胞免疫 關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病細胞免疫反應的研究也很多，細胞免疫異常，淋巴細胞亞群失衡，B細胞活性的過(guò)度增強和T細胞功能降低，CD8細胞減少，CD8/CD4比值升高。
患者T細胞亞群和自然殺傷細胞產(chǎn)生了非特異性改變，存在針對眼外肌抗原的抗體依賴(lài)細胞毒作用(ADCC)，發(fā)生眼眶和甲狀腺交叉免疫反應。體外實(shí)驗證實(shí)甲狀腺相關(guān)眼病患者存在針對甲狀腺抗原的細胞反應，經(jīng)眶減壓術(shù)獲得眼外肌粗制標本與甲狀腺和眼眶抗原反應時(shí)，移動(dòng)抑制因子陽(yáng)性。若分別將正常人和病人外周血淋巴細胞與眼肌組織反應，病人組淋巴細胞對正常眼肌有細胞毒作用，加入甲狀腺素并不能使這個(gè)反應消失。
4.細胞因子 近年來(lái)，從細胞因子水平上對甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制的研究取得了一些進(jìn)展。細胞因子是在機體炎癥和免疫應答過(guò)程中體內免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生的一組具有廣泛生物學(xué)活性的異質(zhì)性肽類(lèi)調節因子，是生物調控語(yǔ)言中的字母或符號。單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、骨髓基質(zhì)細胞、白細胞、成纖維細胞等均可產(chǎn)生細胞因子。細胞因子的種類(lèi)很多，目前已知的重要細胞因子大致分為5類(lèi)：干擾素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、轉化生長(cháng)因子群系(TGFs)和腫瘤壞死因子群系(TNFs)，細胞因子作為細胞間可溶性信號，推動(dòng)了T細胞激活、B細胞活化等一系列免疫反應的發(fā)生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫應答中起重要作用。
最早引起人們重視的細胞因子是游走抑制因子(MIF)、轉化生長(cháng)因子(TGF)和胰島素樣生長(cháng)因子(IGF-1)。早在20世紀30，40年代的實(shí)驗性突眼的研究就發(fā)現腺垂體的粗提物可致嚙齒類(lèi)動(dòng)物發(fā)生類(lèi)似Graves眼病的眼眶病理改變，那時(shí)人們認為是垂體中的TSH起作用，后來(lái)發(fā)現TSH在甲狀腺毒癥時(shí)被抑制，后來(lái)才認為是因為垂體中富含各種細胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并證實(shí)它們可刺激成纖維細胞(fibro-blast，Fb)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的豐富來(lái)源，成纖維細胞與淋巴細胞也可產(chǎn)生各種細胞因子。
黏附分子是存在于細胞膜表面，介導細胞與細胞之間或細胞與細胞外基質(zhì)之間接觸、黏附的糖蛋白。隨著(zhù)對黏附分子廣泛深入的研究，國外一些研究發(fā)現，黏附分子在Graves眼病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。黏附分子種類(lèi)繁多，分布廣泛。主要歸屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴(lài)素家族及尚未分類(lèi)的黏附分子等5個(gè)大家族。實(shí)驗證實(shí)黏附分子在眶內組織中廣泛表達。細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管內皮細胞、圍繞眼外肌的間質(zhì)和肌膜結締組織、球后結締組織、成纖維細胞及大量的單核細胞表達，血管內皮細胞表達ELAM-l和血管細胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)；一些單核細胞表達β2整合素。一些細胞因子如IL-la、IFN-r能誘導球后成纖維細胞表達活性ICAM-1。甲狀腺相關(guān)眼病患者血清中還檢測出較高水平可溶性黏附分子表達。
5.眼眶靶細胞 關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制另一個(gè)爭論的熱點(diǎn)是眼眶中究竟哪種組織是免疫反應的開(kāi)始啟動(dòng)的靶細胞。一部分學(xué)者認為是眼眶成纖維細胞，另一部分則支持眼外肌組織。
組織相容性抗原DR(HLA-DR)和熱休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纖維細胞、血管內皮細胞和浸潤的淋巴細胞均有表達，以未治病人的眶組織為明顯；HSP-70在肌細胞和成纖維細胞表達。病程短的病人表達增強。提示眼外肌細胞和成纖維細胞可能都是TAO自身免疫反應的重要靶細胞。浸潤性突眼眼外肌超微結構研究顯示每例眼外肌細胞均有不同程度的破壞，早期可見(jiàn)肌原纖維部分Z線(xiàn)紊亂、消失。中晚期時(shí)可見(jiàn)不同程度的肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)的擴張，肌原纖維部分溶解破壞，形成空泡，可見(jiàn)次級溶酶體和殘質(zhì)體，重者肌細胞完全破壞，被吞噬細胞吞噬、纖維化，并可見(jiàn)成纖維細胞。眼外肌有可能是甲狀腺相關(guān)眼病的主要靶組織。從某種意義上來(lái)說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題在目前不是非常重要，因為在臨床上甲狀腺相關(guān)眼病的癥狀體征是由于眼外肌的損害所致，甲狀腺相關(guān)眼病對肌肉的損害不論是直接原發(fā)的，或是由于臨近組織引起的，或是由于成纖維細胞損害即繼發(fā)的，都不會(huì )改變這個(gè)損害的本質(zhì)。這個(gè)問(wèn)題的重要之處在于，如果確實(shí)這兩種細胞中的一種是自身免疫反應發(fā)生的始發(fā)部位，就可以用基因療法來(lái)避免自身免疫的發(fā)生，但這在目前還辦不到。
綜上所述，本病發(fā)病的特點(diǎn)有以下4點(diǎn)：
①甲狀腺相關(guān)眼病是甲狀腺病的一部分。
②甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統自身穩定機制紊亂引起異常T細胞對甲狀腺和眼外肌的反應。
③促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。
④眼外肌膜上結合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發(fā)生反應而導致本病。
臨床表現：甲狀腺相關(guān)眼病是一組復雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內分泌突眼病征。長(cháng)期以來(lái)，眾多學(xué)者對眼部體征進(jìn)行了深入研究和描述。
甲狀腺相關(guān)眼病的體征又因甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的嚴重程度、病變處于活躍或穩定狀態(tài)、眼組織受累的部位不一樣等各種因素而異，故每個(gè)患者所出現的體征不完全相同。一些眼征對甲狀腺相關(guān)眼病來(lái)說(shuō)是相對獨特的，如眼球突出加上瞼遲落或凝視，眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，內、外直肌止端處血管擴張，結膜、眶周水腫和暴露性角膜炎在甲狀腺相關(guān)眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可見(jiàn)到。任何甲狀腺病(甲亢、甲低、橋本甲狀腺炎、甲狀腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的，所以從眼征不能判定出甲狀腺病。
1.眼瞼退縮、下落遲緩(eyelid retraction and lag) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼瞼征即上瞼退縮、下落遲緩具有診斷價(jià)值(診斷眼征)。正常人瞼裂寬度與種族、遺傳等因素有關(guān)。正常成人上瞼緣中份位于上方角膜緣與上方瞳孔緣之間，或上瞼緣遮蓋上方角鞏緣下2mm，下瞼緣中份則平下方角鞏膜緣。若上、下瞼緣離開(kāi)以上正常位置，通常為眼瞼退縮或上瞼下垂。在甲狀腺相關(guān)眼病中通常為眼瞼退縮，即上瞼緣升高，甚至達上方角鞏緣以上。下瞼緣在下方角鞏緣以下，使角鞏緣上方或下方鞏膜暴露(露白)。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見(jiàn)(圖1)。當眼球向下看時(shí)，正常人上瞼隨之下移，甲狀腺相關(guān)眼病患者向下看時(shí)，退縮的上瞼不能隨眼球下轉而下移或下落緩慢，稱(chēng)其為上瞼遲落。由Müller肌和提上瞼肌受累，使退縮、下落功能差，加上眼瞼腫脹影響眼輪匝肌關(guān)閉眼瞼的作用，故病人瞬目反射減少，呈凝視狀態(tài)，這也是一種較為特別的體征，在甲狀腺相關(guān)眼病患者中經(jīng)常見(jiàn)到。
甲狀腺相關(guān)眼病患者35%～60%出現眼瞼退縮，導致上瞼退縮的原因：①Müller肌作用過(guò)度(交感性作用過(guò)度)；②提上瞼肌與周?chē)M織發(fā)生粘連；③下瞼縮肌與周?chē)M織發(fā)生粘連。
Small研究正常人和10例甲狀腺相關(guān)眼病患者提上瞼肌，活檢發(fā)現患者肌纖維都明顯擴大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纖維和肌束之間隙加寬，肌纖維之間輕度纖維化，肌間隙有黏多糖類(lèi)物質(zhì)沉積，輕度局灶性炎癥和脂肪浸潤。以上為上瞼退縮、遲落及腫脹的病理學(xué)基礎。
2.軟組織受累(soft-tissue involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼部因炎性細胞浸潤，血管充血擴張、通透性增加，組織間液體增多。但主要是組織間隙黏多糖類(lèi)物質(zhì)沉積明顯增加，組織中吸收了大量水分。此兩種因素加在一起使眼瞼、結膜充血變紅，眼瞼、結膜、淚腺、眼眶軟組織腫脹。急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者或浸潤性突眼眼部軟組織受累最為明顯。
(1)眼瞼充血腫脹：眼瞼充血腫脹表現眼瞼色紅、豐滿(mǎn)增厚，瞼上溝消失。上瞼充血腫脹多見(jiàn)，它又分為輕度、中度或重度，重度眼瞼充血腫脹導致眼瞼動(dòng)度差，眼瞼不能閉合，這是引起暴露性角膜炎的主要原因(圖2)。
(2)球結膜充血水腫：局部球結膜充血大多是在內、外直肌附著(zhù)處的血管擴張(圖3A)，具有一定的診斷意義。通常球結膜充血水腫發(fā)生于顳側或下方、也可以發(fā)生于鼻側，上方相對少見(jiàn)。球結膜因嚴重充血而變紅，腫脹而高起。并突出于瞼裂外是引起暴露性膜炎的又一原因(圖3B)。
(3)淚器受累：淚阜可因充血、水腫而隆起。淚腺可因充血、水腫而腫大，臨床可提起上瞼外側，可見(jiàn)顳上穹隆部腫大以及突出的淚腺，有些病例在顳上方可捫及腫大的淚腺，更多的是眼眶CT掃描顯示淚腺腫大(圖4)。甲狀腺相關(guān)眼病患者淚腺受累，原因仍不明。組織病理學(xué)檢查發(fā)現輕度單核細胞浸潤和間質(zhì)水腫，無(wú)廣泛纖維化。Khalid等用高性能液相色譜法(high performance liquid chromatography)測定50例甲狀腺相關(guān)眼病患者的淚液，并與健康人相對照，結果發(fā)現約1/6患者(8/50例)淚液中IgA水平升高，對照組未發(fā)現任何異常，10例球蛋白增加，提示淚腺蛋白成分有改變。
(4)眼眶軟組織腫脹：眶內容物主要由眶脂肪和眼外肌組成，在急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者中眶脂肪間隙因水腫和充血而變寬，眼外肌因水腫和充血而肥大，急性期一般都有炎性細胞特別是淋巴細胞浸潤、血管擴張，加重眼眶組織腫脹，眶內容物大量增加，眶壓增高，眼靜脈回流受阻，更多的液體聚集在軟組織內，更加重眼眶軟組織腫脹，致使眼球前突、活動(dòng)受限。高分辨CT檢查時(shí)見(jiàn)眶脂肪密度加大，眼上靜脈增粗。
眼部軟組織受累患者常出現相關(guān)癥狀，如眼部不適，眼干、眼脹痛，異物感，畏光、流淚，復視，視力下降等(圖5)。
3.眼球突出(exophthalmos) 甲狀腺相關(guān)眼病除具有診斷意義的特殊眼瞼征外，眼球突出也是常見(jiàn)的體征，單純的眼球突出不具備診斷意義，但單純的眼球突出在甲狀腺相關(guān)眼病很少見(jiàn)，通常都伴有一些特殊的眼部改變。若只有單純的眼球突出，應考慮其他眼眶病、特別眼眶腫瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多，增加的眶內容物在骨性眼眶內向前移，推擠眼球向前突出。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突出為最常見(jiàn)的體征，突出度可分輕度、中度和重度。甲狀腺相關(guān)眼病患者雙眼球突度相對比較對稱(chēng)，58%的病例雙眼突度差少于5mm，89%的病例雙眼突度差少于7mm。總之，雙眼突度差不超過(guò)10.9mm。若不超此值，一眼明顯突出說(shuō)明該眶內可能有腫瘤。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脫位(globe subluxation) 眼球不全脫位可發(fā)生在進(jìn)行性甲狀腺相關(guān)眼眶病中，但比較少見(jiàn)，是由于眼眶內脂肪容積迅速增加，致眼球向前移位，眼球的赤道部達眶緣部，眼瞼可往后退縮(圖6)。所有眼球不全脫位的患者，CT掃描均顯示眶內脂肪含量增加，而眼外肌無(wú)明顯擴大，無(wú)復視史。
Nunery報道甲狀腺相關(guān)眼病臨床有2種亞型：Ⅰ型是眼球運動(dòng)正常或只在極度轉向后輕微受限，有程度不同的對稱(chēng)性突眼，無(wú)眼眶炎癥，好發(fā)于年輕婦女，平均36歲，女性居多，女∶男為8∶1。眼眶CT掃描顯示眶內脂肪含量(容積)增多，伴或不伴眼外肌擴大。Ⅱ型是限制性肌病變，眼球原位20°內復視，眼突度不對稱(chēng)，平均年齡較大，為52歲，女∶男為2∶l。CT掃描顯示眼外肌不對稱(chēng)擴大。眼球不全脫位患者多屬I(mǎi)型。
5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病常有限制性眼外肌病變，又稱(chēng)甲狀腺眼外肌病，表現為眼外肌的肌腹擴大，肌附著(zhù)處正常。輕度受累者臨床不易確定，超聲、CT或MRI檢查可顯示。嚴重甲狀腺眼外肌病除眼球前突、移位影響患者容貌外，影響更大的是復視，造成頭疼、眼脹，生活、學(xué)習和工作極端困難(圖7)。影響較次的是雙眼集合功能下降，看近或閱讀不能持久，久后患者感眼脹痛、頭昏。類(lèi)似青光眼的臨床表現。
眼外肌病變通常為雙側、多肌肉，垂直肌受累比水平肌多見(jiàn)。下直肌受累最常見(jiàn)，占60%。依次為內直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。CT掃描(水平及冠狀位)顯示，肌腹呈紡錘狀擴大，邊界清楚，肌腱不長(cháng)大(圖8A)。甲狀腺相關(guān)眼病臨床可根據患者復視，眼球運動(dòng)受限，或眼球移位考慮眼外肌受累，一般占60%,但眼眶CT掃描證明眼外肌肥大者占93%，甲狀腺相關(guān)眼病眼眶CT掃描時(shí)不能只做水平掃描，否則容易將單眼的下直肌肥大誤認為眶內腫瘤，作冠狀掃描后方可得出正確診斷。
6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲狀腺相關(guān)眼病常見(jiàn)的并發(fā)癥，有以下幾種類(lèi)型，其嚴重程度不同，最嚴重的是角膜潰瘍伴繼發(fā)感染。
(1)淺層點(diǎn)狀角膜炎(superficial punctate keratitis，SPK)：角膜上皮散在或彌漫性點(diǎn)狀脫落，位于角膜中央或其他部分，用熒光素或玫瑰紅染色呈點(diǎn)狀綠色或紅色。發(fā)生率占甲狀腺相關(guān)眼病的8.3%。
(2)上角膜緣角膜結膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis，SLK)：多發(fā)生于青年女性，可單側或雙側患病。SLK者占甲狀腺相關(guān)眼病的0.9%。有些患者兩者可同時(shí)出現，也有患甲亢多年后才出現SLK。臨床表現可有畏光，異物感，反復發(fā)作，上瞼結膜彌漫充血，上部球結膜充血，范圍在10～2點(diǎn)鐘，可輕度至重度。上角膜緣灰白色浸潤、增厚與相連角膜常形成“溝狀”，上部角膜可有點(diǎn)狀上皮脫落，熒光素染色呈綠色。另外可伴絲狀角膜炎。不翻轉上瞼常誤認為慢性結膜炎、淺層鞏膜炎。
(3)暴露性角膜炎或角膜潰瘍(exposure keratitis or ulceration)：其臨床表現為角膜暴露干燥、上皮脫落，嚴重者繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤，壞死形成潰瘍，可伴前房積膿或化膿性眼內炎，這是甲狀腺相關(guān)眼病最嚴重的角膜并發(fā)癥。若患眼失明、疼痛難忍，最終需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有：
①眼球嚴重突出，眼瞼閉合不全；
②眼瞼腫脹、眼輪匝肌功能低下，閉合困難；
③球結膜重度充血水腫，突出于瞼裂外，眼瞼閉合受阻；
④眼外肌受累，功能障礙，保護角膜的Bell現象消失。
7.視神經(jīng)病變(optic neuropathy) 視神經(jīng)病變主要是肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，使其血液供應發(fā)生障礙，神經(jīng)纖維腫脹、變性或退變，晚期視神經(jīng)萎縮。其他引起視神經(jīng)病變的原因有甲狀腺相關(guān)眼病急性期眶內容物急劇增加，眶壓升高，直接壓迫視神經(jīng)；急性期眶組織發(fā)炎，毒素傷害視神經(jīng)。甲狀腺相關(guān)眼病伴視神經(jīng)病變的發(fā)生率為8.6%。視神經(jīng)病變者CT掃描顯示眼外肌腹顯著(zhù)擴大，眶尖擁擠中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部視神經(jīng)變扁平或由擴大的眼外肌壓迫而變小的占56.9%。上眼靜脈擴張33.3%，眼球突出95%，淚腺移位向前至額部顴突64%，少數病例篩骨紙板內凸。
壓迫性視神經(jīng)病變是一潛在的嚴重并發(fā)癥，患者年齡偏大，眼球突出為輕到中度，視力下降和視野缺損隱匿發(fā)生。初期時(shí)，眼底鏡檢查視盤(pán)無(wú)改變，隨著(zhù)病情發(fā)展，視盤(pán)出現水腫或萎縮，視網(wǎng)膜可能有皺褶。患者表現為視物模糊，視力下降不能用鏡片矯正，最后視力喪失。
8.眼壓升高(increasing intraocular tension) Wessely首先報道甲狀腺相關(guān)眼病患者伴眼壓升高，但一般并不都把眼壓測量作為本病的常規檢查。甲狀腺相關(guān)眼病伴眼壓升高或繼發(fā)青光眼可能與以下因素有關(guān)：
①眼眶充血，眼上靜脈擴張(回流受阻)致鞏膜表面靜脈壓升高；
②眼球向限制性眼外肌作用相反的方向轉動(dòng)時(shí)，肥大的眼外肌壓迫眼球；
③小梁網(wǎng)有黏多糖沉著(zhù)，甲狀腺毒性作用和(或)遺傳相關(guān)的易感性(青光眼家族史者)。
對甲狀腺相關(guān)眼病患者測量眼壓，可在眼球原位時(shí)測量，Peele Cockerham等發(fā)現眼壓升高者占24%，但Spicerer研究當眼球上轉15°～20°時(shí)測量眼壓，眼壓升高更為顯著(zhù)，并提出一般患者至少每6個(gè)月測量1次。對活躍期患者應間隔時(shí)間短一些。眼壓升高是2次測量結果都高于22mmHg。診斷甲狀腺相關(guān)眼病伴青光眼是根據眼壓升高、杯（盤(pán)）進(jìn)行性增大及特征性視野改變。注意了解甲狀腺相關(guān)眼病前有無(wú)眼壓升高及青光眼治療史。還應與接受較長(cháng)時(shí)間激素治療導致的激素性青光眼區別。Karadimas等研究100例甲狀腺功能低下患者，未發(fā)現眼壓升高。
根據甲狀腺病的眼部體征表現，Werner于1969年在美國甲狀腺協(xié)定提出甲狀腺相關(guān)眼病眼部改變的分級，1977年進(jìn)行了修改。Van Dyke 于1981年為方便記憶，將第1個(gè)英文字母縮寫(xiě)成NOSPECS(表1)，0和1級眼部臨床表現較輕，為非浸潤性(NO，non-infiltration)，2至6級伴有更嚴重的眼部侵犯，為浸潤性(SPECS，infiltration)。
Werner將每一級再分為無(wú)(o)，輕度(a)，中度(b)和重度(c)。一些甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程經(jīng)過(guò)全部分級，有的患者的病程不一定經(jīng)過(guò)每一分級。van Dyke等提出以軟組織為重點(diǎn)的RELIEF分級，R代表眼球向后壓的阻力,E代表淚阜、結膜水腫，L代表淚腺長(cháng)大，I代表結膜充血，E代表眼瞼水腫，F代表眼瞼飽滿(mǎn)。每一級又分為缺乏、輕度、中度和重度，此分級法也不全面。有作者將甲狀腺相關(guān)眼病的眼部改變分為非浸潤性病變和浸潤性病變。非浸潤性病變，眼部主要表現非炎性病變，如眼瞼退縮，鞏膜露白，下落遲緩，凝視，若有眼球突出，但無(wú)限制性眼外肌病變和視神經(jīng)損害。浸潤性病變，眼部主要表現炎性浸潤，如眼部軟組織受累，眼外肌和視神經(jīng)受損。該分類(lèi)法有利于臨床醫生選擇治療方案。還有其他一些分級法，但很少被眼科臨床采用，Werner分級法應用最廣泛。Donaldson等將分級法中的o、a、b、c再數量化、具體化，將其中缺乏、輕度、中度和重度分別用0，1，2，3數量表示，最高分值為15分，這一分級評分系統被一些臨床醫生用來(lái)監測評估臨床治療效果。