獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥

(一)發(fā)病原因
1.部分血友病A患者，由于遺傳性因子Ⅷ缺乏，臨床上替代療法而反復多次輸注新鮮血漿、全血、冷凍血漿或抗血友病球蛋白濃縮制劑，由于類(lèi)似異體抗原的作用，產(chǎn)生了針對因子Ⅷ的抗體。
2.健康婦女在妊娠期間出現因子Ⅷ抑制物，或者產(chǎn)后數天至數年出現抑制物，常見(jiàn)是產(chǎn)后2～4個(gè)月出現，可能是自身免疫所致。
3.某些健康老年人自發(fā)產(chǎn)生因子Ⅷ抑制物，男女均可發(fā)病，機制未明。
4.風(fēng)濕病系列如系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎及其他免疫相關(guān)疾病如潰瘍性結腸炎、支氣管哮喘、藥物過(guò)敏等，在患病過(guò)程中出現因子Ⅷ抑制物。此外，血管性血友病、系統性紅斑狼瘡、異常球蛋白血癥、淋巴瘤、糖尿病患者可出現因子ⅧR：WF抑制物。
因子Ⅷ抑制物為一種抗體，絕大多數為IgG，個(gè)別為IgM，亦有二者混合存在。IgG通常為X輕鏈(即IgGX強型)多見(jiàn)，也有X和人型鏈混合型。個(gè)別患者的因子Ⅷ抑制物為IgG重鏈型，根據免疫球蛋白的抗原性及雙硫鍵的數目，大多數歸類(lèi)于IgG4亞型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。
5.因子Ⅸ抑制物 少數血友病B患者，由于遺傳性因子Ⅸ缺乏，臨床治療上反復輸注血漿因子Ⅸ濃縮劑后出現因子Ⅸ抑制物。用Cohn分級分離法測定此抑制物為γ球蛋白，用免疫中和法測定大部分為IgG，少量為IgG4人型。
6.因子Ⅴ抑制物 本病較少見(jiàn)。曾見(jiàn)于外科手術(shù)后、鏈霉素治療及健康人，也有發(fā)生于遺傳性因子Ⅴ缺乏癥的患者。
(二)發(fā)病機制
1.免疫因素 據Allain等的研究，血友病A發(fā)生因子Ⅷ抑制物的免疫反應有兩種：其一為“高反應者”(hish responder)，其特征為接受異體因子Ⅷ之后，即可發(fā)生高滴度超過(guò)10 Bethesda單位(BU)]抑制物，如果不再輸注因子Ⅷ，則抑制物常常經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后慢慢減低;若再次給予因子Ⅷ即可在5～7天后發(fā)生抑制物，這類(lèi)高反應者約占血友病A伴有抑制物病例的75%。另一種為“低反應者”，在替代治療后所發(fā)生的抑制物滴度較低(約在5BU以下)，并非每次接受因子Ⅷ之后均發(fā)生抑制物。另有人報道少數患者可由原來(lái)低反應者轉變?yōu)楦叻磻摺ｊP(guān)于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原決定因素，可能在免疫球蛋白的重鏈和輕鏈亞單位。
2.抑制物的特性 目前研究較多的為免疫生物化學(xué)方法。血友病A因子Ⅷ抑制物絕大多數是多克隆IgG;少數為IgM或IgA，或同時(shí)與IgG并存。另有少數與因子Ⅷ有高度親和力的免疫球蛋白——IgG4。目前認為IgG4的特征是與慢性抗原刺激的免疫反應有關(guān);IgG4是單價(jià)抗體，可以滅活凝血因子而不產(chǎn)生抗原抗體沉淀，也不固定補體成分，但可能抑制內生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ，故不發(fā)生腎臟和血管的并發(fā)病。另有部分患者抑制物為IgG4伴有IgG1，偶有IgG3為主的抑制物。個(gè)別產(chǎn)后婦女的因子Ⅷ抑制物主要為IgM，后來(lái)演化為IgG型，其機制未明。歸納起來(lái)：大多數抗因子Ⅷ異型抗體多限于輕鏈的κ型，而自身抗體多為輕鏈異質(zhì)性成分。
根據Gawry和Hoyer的實(shí)驗研究，抑制物對因子Ⅷ的作用主要有兩種滅活方式：①Ⅰ型抗體在高濃度情況下可以直接滅活因子Ⅷ，表達出抑制物強度。②Ⅱ型抗體需因子Ⅷ與vWF解離，然后使因子Ⅷ滅活，血漿中因子Ⅷ剩余活性與抑制物濃度不成比例。一般而言，血友病A的異體抗體表現為Ⅰ型反應，而自身抗體通常表現為Ⅱ型滅活反應。故而學(xué)者們推測，因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反應中的磷脂部分，也可能是作用于凝血酶介導的激活因子Ⅷ和抑制物阻礙了因子Ⅷ與vWF的結合，從而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。