遺傳性凝血酶原缺乏

(一)發(fā)病原因
是因凝血酶原基因缺陷，分子結構異常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平減少，嚴重者常見(jiàn)于純合子患者，偶有少數病例，同時(shí)伴有輕型因子Ⅶ缺乏癥。
(二)發(fā)病機制
凝血酶原是由肝臟合成的依賴(lài)維生素K的凝血因子。肝臟首先合成包括一段43個(gè)氨基酸殘基的前導肽在內的凝血酶原蛋白前體，其后在信號肽酶和蛋白水解酶的作用下將前導肽去除轉變?yōu)槌墒斓哪冈瓎捂溙堑鞍住３墒炷冈姆肿恿繛?1600，糖含量為8.2%，由579個(gè)氨基酸和3個(gè)N端連接蛋白的糖鏈組成。
1.正常分子結構 凝血酶原蛋白含有4個(gè)功能域：1個(gè)γ-羧基谷氨酸區(Gla)、2個(gè)環(huán)狀區(Kringle，K)和1個(gè)催化區。Gla區(aa 1～aa 40)位于肽鏈的氨基末端，包括10個(gè)Gla，分別位于第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位氨基酸，是依賴(lài)維生素K的羧化酶系統的作用產(chǎn)物。該區的主要功能是結合Ca2 ，并進(jìn)一步與磷脂膜結合，在無(wú)Ca2 存在情況下，該區的立體結構完全不規則。2個(gè)K區各含有約80個(gè)氨基酸，兩者均借助二硫鍵分別形成三環(huán)狀結構，這種結構在其他血漿蛋白質(zhì)中也存在，如纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活劑、FⅫ、尿激酶和載脂蛋白a等。K1區(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原與凝血酶原酶復合物中的FⅤa結合有關(guān)。K2區(aa 170～aa 248)在序列和結構上與K1相似，可與Ca2 結合，是與FⅤa結合的主要位點(diǎn)，并能改變分子構象從而使凝血酶原分子上的裂解點(diǎn)與FⅩa的結合更加緊密。緊接K區的是催化區(aa 321～aa 579)，活性氨基酸包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸。該區又包括激活區和絲氨酸蛋白酶區，激活區是凝血酶原被激活轉變?yōu)槟傅牟课唬z氨酸蛋白酶區含有識別并裂解底物的位點(diǎn)。
凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa復合物轉化為凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，產(chǎn)生凝血酶原片段1+2和由兩條鏈通過(guò)二硫鍵連接組成的凝血酶。凝血酶可以將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，同時(shí)，凝血酶還具有非常強的激活血小板的能力。凝血酶原異常會(huì )導致凝血酶產(chǎn)生減少，止血機制異常。
人凝血酶原基因位于11號染色體(11p11-q12)，長(cháng)約21kb，共含有14個(gè)外顯子和13個(gè)內含子。外顯子(1～14)的長(cháng)度在25～315bp，內含子(A～M)的長(cháng)度為84～9447bp。外顯子1和2編碼前導肽;外顯子2和3編碼Gla區;外顯子3～7編碼K1區;K2區則由外顯子7和8編碼;外顯子8和9編碼凝血酶的A鏈;近羧基末端的絲氨酸蛋白酶催化區由外顯子9～14編碼。人凝血酶原基因中還包括30個(gè)拷貝的Alu重復序列和2個(gè)拷貝的部分KpnⅠ重復序列，這些重復序列占整個(gè)基因長(cháng)度的40%。人凝血酶原的mRNA長(cháng)約2000bp，其中1866bp編碼43個(gè)氨基酸的前導肽和597個(gè)氨基酸的成熟凝血酶原肽鏈。
低凝血酶原血癥和異常凝血酶原血癥都是常染色體隱性遺傳。復合雜合子(低凝血酶原血癥加異常凝血酶原血癥和兩種異常凝血酶原血癥)也有報道。
2.基因突變 遺傳性低凝血酶血癥非常少見(jiàn)，但是，異常凝血酶原血癥相對較為多見(jiàn)。異常凝血酶原可能表現為鈣離子結合障礙、不能被FⅩ活化或是所產(chǎn)生的凝血酶功能異常。雖然凝血酶原的氨基酸組成、核苷酸序列都已經(jīng)清楚，但是，對于異常凝血酶的分子遺傳學(xué)研究并不像FⅧ或FⅨ那樣清楚。如FⅧ或FⅨ一樣，突變最易發(fā)生在CpG雙核苷酸部位，通常會(huì )出現Arg突變?yōu)槠渌环N氨基酸。低凝血酶原血癥的基因變異多發(fā)生在Gla區和2個(gè)K區(Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cys等)。其他位點(diǎn)的突變，如發(fā)生于FXa在凝血酶原分子上的裂解位點(diǎn)處和其后的絲氨酸蛋白酶區處的突變(Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thr等)，則可能使凝血酶原的促凝血功能下降，從而導致異常凝血酶原血癥。上海瑞金醫院上海血液學(xué)研究所在國際上首先發(fā)現由于exon2區601A→G(Glu29→Gly)和exon6區4 203C→T(Thr165→Met)導致的因子Ⅱ缺乏。