年齡相關(guān)性白內障

(一)發(fā)病原因
不同類(lèi)型的白內障，其致病危險因素及發(fā)病機制亦不同。詳細的病因學(xué)研究可以區別不同危險因素在白內障形成過(guò)程中的作用，仍然是一個(gè)復雜而困難的課題。以某種危險因素作為某種類(lèi)型白內障形成原因，建立不同類(lèi)型白內障動(dòng)物模型，對于總結眾多危險因素在白內障病因學(xué)中的作用是一種非常有價(jià)值的研究方法。雖然這種模型有一定的局限性，比如它往往忽略了白內障形成過(guò)程中時(shí)間的影響和不同的危險因素致白內障的復雜性，但在揭示白內障形成和發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的規律性的作用卻不容懷疑。
白內障的發(fā)生是多種因素綜合作用的結果，比如放射和自由基損傷;營(yíng)養物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)缺乏和抗生素的使用;葡萄糖、半乳糖等代謝障礙;脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物損傷等。此外，其他因素如衰老、遺傳基因等因素也是一個(gè)重要方面。其中最具有普遍意義的環(huán)節便是氧化損傷。
(二)發(fā)病機制
1.抗氧化系統 氧自由基損傷是老年性白內障首位的危險因素。許多實(shí)驗都證明晶狀體的氧化損傷發(fā)生在晶狀體混濁之前。各種理化因素均可通過(guò)不同途徑導致晶狀體自由基產(chǎn)生，如自由基產(chǎn)生過(guò)多或清除障礙，均可導致自由基聚積。自由基最先損害的靶目標是晶狀體上皮細胞，其次是晶狀體纖維。致使蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化，發(fā)生交聯(lián)、變性，并聚積成大分子。
晶狀體上皮細胞是抗氧化損傷的活性中心，通過(guò)兩個(gè)途徑發(fā)揮抗氧化作用。第一個(gè)途徑是以還原型谷胱甘肽(GSH)、維生素C和維生素E等抗氧化劑為代表的清除自由基機制。晶狀體的氧化損傷最早表現在GSH含量大幅度下降，氧化型谷胱甘肽(GSSG)增加，GSH/GSSG比值降低。維生素C作為自由基清除劑，可以很快與O-、OH-和O2反應，生成維生素C自由基。維生素C自由基不活潑，但易于發(fā)生歧化反應，生成一分子維生素C和一分子脫氫維生素C。維生素E是一族異構體，其中α-煙酸維生素E活性最高，可直接與O-、OH-和O2作用，從而阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化。抗氧化酶系統是晶狀體另一個(gè)抗氧化屏障，主要是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHpx-1)、過(guò)氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)。老年性白內障患者晶狀體和血清中SOD水平明顯低于老年非白內障患者，而且兩者活力下降同步。CAT、GSHpx活力也明顯下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)生成增加。
利用聚合酶鏈反應(PCR)檢測谷胱甘肽轉移酶(GSTμ)基因發(fā)現，老年性白內障患者GSTμ基因缺失率達6.95%，明顯高于對照組。認為老年性白內障發(fā)病與GSTμ基因缺失密切相關(guān)，該基因缺失可能是個(gè)體易患白內障的遺傳因素之一。
晶狀體內含有多種可被光分解的色素成分，例如N-甲酰犬尿氨酸(NFK)、3-羥基-犬尿酸(3-OH-FK)β-卟啉、維生素B2、黃素腺嘌呤單核苷酸(FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等。這些成分均具有光敏劑性質(zhì)，反復吸收光量子呈激發(fā)態(tài)，能量可被轉移給鄰近的氧分子生成O-，而光敏劑又恢復到基態(tài)，以此往復。晶狀體內自由基主要是O-、OH-、H2O2，其中以OH-損害最嚴重，但O-、OH-半壽期短，H2O2相對較穩定，且可以從一處轉移到另一處，在超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)渡金屬(Fe2 、Cu2 )存在下發(fā)生歧化。
晶狀體內富含色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)等成分，當波長(cháng)300nm的紫外線(xiàn)被晶狀體吸收時(shí)，色氨酸被激活，生成N-甲酰犬尿氨酸及其他光化學(xué)產(chǎn)物，N-甲酰犬尿氨酸可經(jīng)過(guò)多個(gè)途徑產(chǎn)生活性氧自由基，同時(shí)產(chǎn)生的光敏劑使晶狀體產(chǎn)生非色氨酸的藍色熒光和色素，改變晶狀體顏色，這可能是構成棕色或褐色核性白內障的基礎。
晶狀體纖維內晶狀體蛋白含量豐富，這些蛋白質(zhì)由富含巰基的氨基酸組成，容易被氧化而受損。氧化受損的纖維細胞，逐漸被擠壓到中心，蛋白質(zhì)光化學(xué)產(chǎn)物逐漸難積。光化學(xué)產(chǎn)物的堆積，進(jìn)一步加重了對近于UV譜段光的吸收，導致光化學(xué)反應產(chǎn)生更多的氧自由基，蛋白質(zhì)損害最終導致色素沉積和透光性喪失。處于核心部的晶狀體纖維，是晶狀體內最老化的纖維，蛋白質(zhì)合成能力幾乎喪失。經(jīng)過(guò)消旋作用、糖基化、羧基末端降解、脫氨和非共價(jià)鍵聚集等轉錄后修飾，蛋白質(zhì)構象發(fā)生顯著(zhù)改變。此外，處于核心部位的年老纖維內晶狀體蛋白基因表達，和外層年輕部位纖維的表達量不同，晶狀體蛋白組成也會(huì )發(fā)生顯著(zhù)改變。加之與衰老有關(guān)的保護晶狀體中活性代謝成分活力下降，因此，核心部位年老的晶狀體纖維最易受到氧化損傷，發(fā)生混濁。
2.白內障中蛋白質(zhì)等成分改變 晶狀體透光性和屈光度，與水溶性晶狀體結構蛋白含量有關(guān)，大多數細胞骨架蛋白主要參與纖維細胞的伸長(cháng)及成熟過(guò)程，而與晶狀體透明性無(wú)關(guān)。隨著(zhù)年齡增長(cháng)和溫度降低，α-晶狀體蛋白易于發(fā)生凝集，這種蛋白結構上的改變可以導致光的散射，從而影響晶狀體的透明性。
隨年齡增長(cháng)，晶狀體中水溶性蛋白(WSP)含量降低，不溶性蛋白(WIP)含量升高，膜主要內在多肽(main intrinsic polypeptide，MIP)減少。在WSP中α-晶狀體蛋白含量相對升高，β-、γ-晶狀體蛋白含量下降。進(jìn)一步分析發(fā)現β1、β2、β3晶狀體蛋白中，β1-晶狀體蛋白含量降低表現最為明顯。由于晶狀體蛋白含較多半胱氨酸(Cys)，受到H2O2損傷后易于形成高分子量(HM)蛋白，高分子量蛋白又轉變成不溶性尿素溶蛋白(USP)。對兒童和成人晶狀體中WSP電泳圖譜分析發(fā)現，在纖維細胞老化過(guò)程中部分細胞骨架蛋白，如肌動(dòng)蛋白、波形蛋白(vimentin)等發(fā)生降解，這些變化與纖維細胞內蛋白水解酶被過(guò)度激活有關(guān)。
晶狀體中有豐富的游離氨基酸，其中包括天門(mén)冬氨基酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、丙氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和組氨酸等。它們的濃度均比房水中的濃度要高，其中谷氨酸及谷胱甘肽含量更高。谷胱甘肽是含有甘氨酸、胱氨酸和谷氨酸的三肽，在晶狀體內合成活躍，以保持晶狀體囊膜的穩定性。當老年性白內障發(fā)生時(shí)，晶狀體中游離氨基酸含量隨白內障發(fā)展而逐漸降低，尤以谷氨酸降低為顯著(zhù)，進(jìn)一步影響谷胱甘肽的合成。當蛋白配基氨基酸蓄積到一定程度，使細胞膜孔開(kāi)大或細胞膜破裂，致氨基酸及可溶性成分通過(guò)晶狀體囊膜漏出。蛋白丟失和水分的蓄積，使晶狀體纖維發(fā)生水腫、變性，晶狀體透明度下降，最終導致白內障形成。
白內障形成過(guò)程的早期，晶狀體纖維將經(jīng)歷水腫等一系列形態(tài)學(xué)變化，但并非代表晶狀體蛋白變性，這種病理過(guò)程是可逆的。此時(shí)如應用抗氧化藥物，有可以逆轉晶狀體水腫狀況，從而發(fā)揮治療白內障作用。如果病情得不到控制，一旦晶狀體蛋白發(fā)生交聯(lián)、變性，則病變將變?yōu)椴豢赡妫藭r(shí)再應用抗氧化藥物則難以達到治療效果。
老年性白內障中脂質(zhì)的改變也可能與氧化損傷有關(guān)。氧自由基導致脂質(zhì)過(guò)氧化物如共軛雙烯、三烯、MDA生成。MDA可通過(guò)與氨基化合物交聯(lián)作用生成脂溶性、水溶性2類(lèi)熒光物質(zhì)，測定血清和晶狀體中水溶性熒光物質(zhì)(WSFS)可以代表脂質(zhì)過(guò)氧化水平。老年性白內障患者晶狀體中WSFS含量隨年齡增長(cháng)而增加。同時(shí)脂質(zhì)膜上Na -K 泵功能受損，晶狀體泵平衡破壞，水、鈉潴留，上皮細胞腫脹，最終導致白內障的發(fā)生。
實(shí)驗結果還證實(shí)老年性白內障中鈣-鈣調蛋白(Ca-CaM)異常。正常情況下，晶狀體內鈣含量比前房液低100～10000倍。晶狀體上皮細胞內Ca2 ATP酶和Na -K -ATP酶同樣是含巰基的酶，對氧化損傷非常敏感，白內障晶狀體中Ca2 、CaM活性亢進(jìn)。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)性磷脂酶(PDE)為Ca2 、CaM依賴(lài)性，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)性PDE為Ca2 依賴(lài)性，Ca2 -CaM對cAMP、cGMP進(jìn)行雙向調節，兩系統相互影響，相互協(xié)調。在老年性白內障中cAMP含量普遍下降，cGMP普遍升高，cAMP/cGMP比值下降。已知羥自由基具有激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的作用，cGMP含量上升與氧自由基過(guò)剩有關(guān)。cAMP含量下降則與氧自由基攻擊膜上的腺苷酸環(huán)化酶(AC)有關(guān)，AC酶活性下降導致cAMP合成減少，Ca2 -ATP酶上有CaM和cAMP調節區兩部分，cAMP下降Ca2 -ATP酶調節失控，Ca2 升高，高鈣激活晶狀體細胞Calpain Ⅰ、Ⅱ引起晶狀體蛋白異常水解。Ca2 可以使α-晶狀體蛋白兩條完整的多肽鏈或它的亞單位之間發(fā)生交聯(lián);β-晶狀體蛋白也可由于谷氨酰胺酶被Ca2 激活，通過(guò)二硫鍵交聯(lián)。總之，晶狀體Ca 2 升高是許多因素作用的結果，也是多種病因導致白內障發(fā)生、發(fā)展的啟動(dòng)因子，已有人使用鈣通道阻斷劑Verapamil(維拉帕米)預防白內障的發(fā)生。
老年性白內障晶狀體中Cu2 、Zn2 含量降低，這與含Cu2 、Zn2 的SOD活力下降有關(guān)，可能是老年性白內障機體抗氧化能力下降引發(fā)的白內障原因之一。研究表明，硒(Se)與白內障關(guān)系最密切，血清Se過(guò)高或過(guò)低與白內障發(fā)生均有關(guān)。后囊膜下皮質(zhì)混濁型、核型老年性白內障血清硒含量增高，而皮質(zhì)型老年性白內障血清Se含量下降。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現缺硒大鼠體內的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHpx)活力下降，晶狀體內GSHpx活力與紅細胞硒水平呈正相關(guān)，而晶狀體自由基含量與紅細胞硒水平呈負相關(guān)，缺硒大鼠自由基水平明顯高于對照組。
3.年齡相關(guān)性白內障的危險因素
(1)晶狀體混濁與長(cháng)期暴露于紫外線(xiàn)，尤其是長(cháng)波紫外線(xiàn)有關(guān)。295nm以上波長(cháng)的紫外光容易穿透角膜被晶狀體有效吸收。在動(dòng)物實(shí)驗中，短期大劑量或長(cháng)期紫外線(xiàn)輻射，可以引起晶狀體透明度的變化已得到證明。流行病學(xué)研究提示，長(cháng)期暴露于太陽(yáng)光下可明顯增加人類(lèi)患白內障的危險性。這些研究可分為兩種類(lèi)型，一種是基于生態(tài)學(xué)特點(diǎn)的人群患病率研究，另一種則是探討個(gè)體照射劑量與發(fā)病關(guān)系或病例對照研究。盡管這些研究受各種實(shí)驗條件限制和影響，但實(shí)驗結果仍有普遍意義。嚴格控制紫外線(xiàn)照射累積劑量的實(shí)驗發(fā)現，發(fā)生皮質(zhì)性和后囊膜下混濁的危險性同累積劑量呈正相關(guān)。也有人提出臭氧層空洞導致了紫外線(xiàn)輻射增加，因而白內障發(fā)病可能會(huì )增多，但這一推測尚缺乏足夠的證據。
(2)糖尿病研究結果顯示，糖尿病人群白內障發(fā)病率較正常人群明顯為高。隨著(zhù)血糖水平的增高，白內障的發(fā)病率也有增高趨勢。另外的研究報道顯示糖尿病患者發(fā)生老年性白內障明顯提前。對患有糖尿病和半乳糖血癥的白內障晶狀體的生化研究顯示晶狀體內電解質(zhì)、谷胱甘肽、葡萄糖或半乳糖含量均不正常。葡萄糖或半乳糖在醛糖還原酶的作用下可生成糖醇，使晶狀體呈高滲狀態(tài)，從而導致晶狀體纖維的腫脹，液泡形成，最終導致混濁。對年輕的糖尿病患者，最重要的因素是糖尿病的持續時(shí)間;對成年人的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，最重要的因素則是調查時(shí)的年齡。不同流行病學(xué)研究結果的高度一致性提示我們應對糖尿病患者的晶狀體進(jìn)行定期檢查。
(3)經(jīng)常發(fā)生腹瀉可能與白內障的發(fā)生有關(guān)，其中4個(gè)中間環(huán)節可以解釋腹瀉在白內障發(fā)生中的作用：即對營(yíng)養物質(zhì)的吸收不良而導致的營(yíng)養缺乏;使用碳酸氫鹽而致的相對堿中毒;脫水導致的晶狀體和房水間的滲透壓失調;尿素和氰酸銨含量增加，導致晶狀體蛋白發(fā)生變性等。然而多數研究卻沒(méi)有發(fā)現兩者間有必然聯(lián)系，因而從公共衛生方面的重要性和生物學(xué)角度出發(fā)，腹瀉與發(fā)生白內障之間的關(guān)系還需進(jìn)一步的深入研究。
(4)當晶狀體內的酶系統、蛋白質(zhì)和生物膜抵抗氧化侵襲的能力不足時(shí)，可以引起白內障。諸如光、熱、電磁、微波輻射等損傷，可使活性氧如過(guò)氧化氫、超氧化物陰離子、單態(tài)氧和羥自由基參與氧化反應，造成晶狀體損傷。因而晶狀體中含有足夠的抗氧化物質(zhì)，如過(guò)氧歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和維生素如胡蘿卜素、維生素B2、維生素C和E等，則可增強對這些損傷的抵抗作用。
(5)藥物：
①長(cháng)期全身或局部應用大劑量糖皮質(zhì)激素，可產(chǎn)生后囊膜下混濁，其形態(tài)與輻射性白內障相似。白內障的發(fā)生與用藥劑量和持續時(shí)間有關(guān)，用藥劑量越大，時(shí)間越長(cháng)，白內障發(fā)生率就越高。大劑量服用潑尼松1～4年，白內障發(fā)生率可高達78%;一些早期的研究報道證實(shí)了在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、哮喘、天皰瘡、腎病、狼瘡以及腎移植后大量應用免疫抑制劑的患者中，糖皮質(zhì)激素有致白內障的作用。有研究報道提示長(cháng)期(1年以上)大量應用糖皮質(zhì)激素(15mg/d潑尼松)可使后囊下白內障的發(fā)生率增加。其他關(guān)于老年性白內障流行病學(xué)的研究也證實(shí)了糖皮質(zhì)激素可導致后囊下白內障的發(fā)生。
②白內障患者的血漿色氨酸含量和晶狀體中醛糖還原酶活性增高。而阿司匹林或其活性成分(水楊酸鹽)可抑制醛糖還原酶，并可降低血漿色氨酸含量。因此推測阿司匹林可能有防治白內障作用。水楊酸鹽與色氨酸競爭血漿蛋白中共同的結合位點(diǎn)，從而使結合態(tài)和總色氨酸水平下降。盡管少數研究報道顯示阿司匹林或其類(lèi)似成分對白內障有一定防治作用，但大多數臨床研究證據尚不充分。
③別嘌呤醇是一種抗高尿酸制劑，廣泛用于治療痛風(fēng)。有些零星的報道提示長(cháng)期口服別 嘌呤醇可能與后囊膜下白內障形成有關(guān)。
④吩噻嗪可與黑色素結合，形成一種光敏物質(zhì)引起色素沉著(zhù)。20世紀60年代即有文章報道大量使用吩噻嗪尤其是氯丙嗪的患者可出現眼球色素沉著(zhù)和晶狀體混濁。晶狀體混濁可能非藥物直接作用，而是由于色素沉著(zhù)增加光輻射吸收作用的結果。
(6)廣泛的社會(huì )及流行病學(xué)調查還發(fā)現白內障的發(fā)生與受教育程度、吸煙及飲酒史、血壓，甚至性別有關(guān)。盡管受教育程度低同白內障發(fā)生之間無(wú)明顯的生物學(xué)聯(lián)系，但一致顯示出它與各類(lèi)型老年性白內障發(fā)病相關(guān)，當然不排除群體社會(huì )地位、經(jīng)濟條件和職業(yè)差異所造成的影響。有關(guān)性別與白內障之間關(guān)系的研究結果顯示女性發(fā)生白內障的危險因素略大于男性;而女性在絕經(jīng)期后經(jīng)常服用雌激素能降低發(fā)生核性白內障的危險性。多數研究結果表明，吸煙可以增加發(fā)生白內障的危險性。導致發(fā)生白內障的機制可能與煙霧中含有能損害抗氧化劑結構，或直接損害晶狀體蛋白結構的物質(zhì)有關(guān)。長(cháng)期大量飲酒致白內障已有文獻報道。飲酒導致白內障的機制尚不清楚，可能與乙醇在體內轉化為乙醛而損傷晶狀體蛋白有關(guān)。老年性白內障發(fā)生還與高血壓有關(guān)。收縮壓為160mmHg者發(fā)生后囊膜下混濁的危險比收縮壓為120mmHg者高2倍。白內障發(fā)生是否與血壓直接相關(guān)尚無(wú)確切證據。有人認為白內障發(fā)生與高血壓無(wú)關(guān)，可能與長(cháng)期服用抗高血壓藥物如噻嗪類(lèi)利尿藥有關(guān)，也可能與伴隨的其他因素如糖尿病有關(guān)。