1988年，世界衛生組織將甲狀腺癌灶最大直徑小于等于1厘米的甲狀腺癌（無(wú)論是否有淋巴結轉移）定義為甲狀腺微小癌。它是近年來(lái)增加速度最快的甲狀腺癌，發(fā)病率占全部甲狀腺癌的50%以上，絕大多數為甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）。

　　PTMC是不是低危癌？到底切還是不切？目前我們是“治療過(guò)度”還是“恰到好處”？這個(gè)問(wèn)題在近期一直是各大學(xué)術(shù)會(huì )議辯論的焦點(diǎn)。

　　在2017中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）會(huì )場(chǎng)，來(lái)自北京協(xié)和醫院基本外科李小毅教授從指南和臨床研究出發(fā)，條分縷析，為在場(chǎng)觀(guān)眾全面講述了該問(wèn)題的產(chǎn)生背景，并表達了他的觀(guān)點(diǎn)。

　　PTMC何時(shí)不切？先看指南怎么說(shuō)！

　　2015美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）發(fā)布的《2015ATA成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌指南》中，將需要FNAC（針吸細胞活檢）檢查的結節最大徑線(xiàn)的最低值由0.5cm提高至1cm；而1cm以下的超聲可疑結節，如無(wú)甲狀腺外侵犯或超聲可疑淋巴結，不推薦FNAC，可行密切的超聲隨訪(fǎng)；針吸穿刺細胞學(xué)結果如果支持原發(fā)甲狀腺惡性腫瘤，通常推薦手術(shù)治療（強推薦，中等質(zhì)量證據）。

　　但是遇到如下情況也可以考慮主動(dòng)監測而非立即手術(shù)：

　　A.患者腫瘤非常低危（如：沒(méi)有臨床轉移或局部侵犯證據的微小乳頭狀癌，并且沒(méi)有侵襲性疾病的細胞學(xué)或分子學(xué)證據。

　　B.因合并癥導致手術(shù)風(fēng)險高。

　　C.患者預期壽命短（如嚴重心肺疾病，其他惡性腫瘤，超高齡）

　　D.患者同時(shí)存在需要在甲狀腺手術(shù)之前進(jìn)行醫療操作或手術(shù)的情況。

　　在2016年中國抗癌協(xié)會(huì )發(fā)布的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專(zhuān)家共識》中，更加細化了PTMC可密切觀(guān)察不手術(shù)的適應證：

　　①非病理學(xué)高危亞型；

　　②腫瘤直徑≤5mm；

　　③腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無(wú)周?chē)M織侵犯；

　　④無(wú)淋巴結或遠處轉移證據；

　　⑤無(wú)甲狀腺癌家族史；

　　⑥無(wú)青少年或童年時(shí)期頸部放射暴露史；

　　⑦患者心理壓力不大、能積極配合。

　　指南強調，滿(mǎn)足以上全部條件的患者可建議密切觀(guān)察（同時(shí)具備①～⑥屬于低危PTMC）。初始觀(guān)察周期可設為3～6個(gè)月，后根據病情進(jìn)行調整，如病情穩定可適當延長(cháng)，患者應簽署知情同意書(shū)并最好有統一規范的觀(guān)察記錄。

　　并且，密切觀(guān)察過(guò)程中出現下列情況應考慮手術(shù)治療：①腫瘤直徑增大超過(guò)3mm；②發(fā)現臨床淋巴結轉移；③患者改變意愿，要求手術(shù)。

　　顛覆早診早治理念！到底憑什么？

　　在通常的印象中，早期發(fā)現的惡性腫瘤必須積極干預，且往往需要外科切除。但是，中美兩大指南均指出，對于部分PTMC，可以密切觀(guān)察而非立即手術(shù)治療。原因何在？

　　原來(lái)，這一說(shuō)法主要來(lái)自于兩項著(zhù)名的前瞻性臨床研究。

　　以2014年YasuhiroIto教授等人發(fā)表于Thyroid的研究為例，在不手術(shù)的密切觀(guān)察下，僅不到5%患者在5年內超聲發(fā)現腫瘤增大（＞3mm），10年內僅8%；淋巴結轉移率在5年和10年內僅為1.7%和3.8%。所有先觀(guān)察、后延遲手術(shù)者共191例（15.5%），平均隨訪(fǎng)75個(gè)月后，無(wú)死亡和遠處轉移，僅1例復發(fā)。因此研究者認為，“推遲治療”并未影響患者的預后結局。

　　值得注意的是，在Ito教授研究中，這些進(jìn)行觀(guān)察的PTMC需同時(shí)具備如下4個(gè)條件：

　　1、腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng)

　　2、無(wú)臨床發(fā)現的淋巴結轉移，即cN0

　　3、活檢顯示不是惡性程度高的乳頭狀癌亞型

　　4、患者知情同意

　　這2項研究發(fā)表后，“顛覆”了人們對腫瘤“早診早治”的看法。“一石激起千層浪”，質(zhì)疑之聲不絕于耳：有人質(zhì)疑其隨訪(fǎng)時(shí)間短、患者例數過(guò)少，遠期療效不明，轉移情況被低估，等等。

　　李教授指出，在爭議的背后我們也要注意到，這2項研究均起于90年代，在當年人人都在“切腫瘤”的背景下研究者依舊能夠堅持對部分PTMC患者進(jìn)行觀(guān)察、推遲手術(shù)治療，是非常有“遠見(jiàn)和膽識”的積極探索。盡管隨訪(fǎng)時(shí)間還不夠長(cháng)，但研究結果仍然展現了低危PTMC在較長(cháng)時(shí)間內的自然發(fā)展過(guò)程，且給出了支持觀(guān)察的直接證據（平均隨訪(fǎng)5-6年），對指南和實(shí)踐有深遠影響。

　　除此之外，還有其他客觀(guān)證據支持PTMC是可以伴隨終生、不產(chǎn)生威脅的癌：有研究在尸檢人群中發(fā)現，偶然發(fā)現的甲狀腺癌的概率為5.3%-8.6%，日本某研究甚至達到17.9%。

　　研究顯示，PTMC20年疾病特異生存率高達99%，局部或區域復發(fā)率為2%-6%，而遠處轉移率僅為1%-2%；而韓國近20年的流行病學(xué)資料顯示甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病明顯增高（主要為PTMC的明顯增高）、而死亡率無(wú)變化的情況也表明：早診、早治PTMC似乎并無(wú)益處。

　　同時(shí)，從AJCC第8版新版分期中也能看出觀(guān)念改變的端倪。新版分期將年齡分界進(jìn)行上調（44歲變?yōu)?5歲），T分期標準調整，增加了其生存預后的權重；N分期標準未變，但其生存預后權重變小。

　　對于絕大多數PTMC而言，該分期水平出現了明顯降低。Kim教授等人發(fā)表于今年Thyroid的回顧性數據分析發(fā)現，降期后，高分期病人的預后確實(shí)與低分期有明顯區別，I期、II期患者的10年疾病特異生存率能夠達到99.6%和95.4%，而III期及IV期患者分別為72.3%和48.6%。

　　根據這一分期標準分析，低危PTMC多屬于I期、可以預期其生存風(fēng)險亦明顯減低，觀(guān)察應極少會(huì )危及患者生存。但是，對于生存率如此之高的早期患者，我們是否真的敢只隨訪(fǎng)嗎？

　　敢不敢隨訪(fǎng)，要弄清楚這2個(gè)“終極問(wèn)題”

　　李小毅教授認為，我們在討論PTMC隨診問(wèn)題時(shí)，并非是針對全部PTMC患者，因為仍有不少PTMC不是低危癌；隨診觀(guān)察的選擇只適用于低危的PTMC患者。即便如此，我們在決定是否只需隨訪(fǎng)時(shí)，仍要考慮的無(wú)外乎如下2個(gè)問(wèn)題：

　　1、腫瘤是否存在局部侵犯風(fēng)險；

　　2、腫瘤是否存在局部轉移或遠處轉移風(fēng)險；

　　我們知道，目前超聲技術(shù)對低危PTMC的局部侵犯（如氣管、喉返神經(jīng)）能做出較為準確的評估和預測，因此面對第一個(gè)問(wèn)題，臨床醫生往往有充足的把握進(jìn)行判斷。對于第二個(gè)問(wèn)題中的遠處轉移，盡管目前預測及檢查手段存在困難，但所幸遠處轉移率往往僅1%-2%。

　　至于第二個(gè)問(wèn)題中局部轉移即淋巴結轉移的問(wèn)題，目前超聲是最有效的手段。但大量數據顯示，超聲對淋巴結轉移的檢出率僅20%-31%，而實(shí)際PTMC淋巴結轉移率則能達到20%-40%。

　　以李小毅教授團隊對1000多例PTMC患者的調查顯示，術(shù)前超聲考慮為cN1的患者為9.79%，而術(shù)后病理發(fā)現淋巴結轉移（pN1）率為35.75%，超聲判斷淋巴結轉移的敏感性?xún)H17.35%，特異性94.41%。

　　在超聲敏感性低的現狀下，我們較合理的做法是：通過(guò)臨床因素的分析，篩選出淋巴結轉移高危的病人，以協(xié)助判斷是否主動(dòng)隨訪(fǎng)。

　　李小毅教授為我們展示了他們團隊發(fā)表于《中華外科雜志》的最新研究結果：對于PTMC而言，性別、年齡、腫瘤大小、是否多發(fā)是淋巴結轉移的重要危險因素，其中大小、年齡的意義最為突出。

　　該團隊在另一項對cN0的PTMC患者做多個(gè)淋巴結轉移的危險因素分析同樣顯示：男性、年齡＜40歲，腫瘤最大徑＞0.5cm、多發(fā)病灶、未合并慢性甲狀腺炎性疾病等是淋巴結轉移（cN0pN1）的高危因素。

　　低危老年微小癌或是最適合觀(guān)察的對象

　　進(jìn)一步思考、分析cN0pN1的病人淋巴結轉移的情況，研究者們提出：一些小的、少量轉移的淋巴結有可能是“長(cháng)期靜止”的惰性病灶。在常規尸檢中，隱匿性甲狀腺癌患者中有10%出現淋巴結轉移。

　　另外一組數據顯示，歐美國家的中央區淋巴結清掃比例較低（20%左右），發(fā)現的淋巴結轉移率也較低（不到5%），但復發(fā)率和再手術(shù)率依舊很小（7年時(shí)分別為0.6%、1.5%），與東亞地區高淋巴結清掃率（約90%）、高淋巴結轉移率（約35%）患者的預后相似。

　　來(lái)自ATA的文獻薈萃提示，真正“危險”的，很可能是那些淋巴結轉移數目較多的PTMC：cN0pN1的PTMC復發(fā)率在2%左右，＜5個(gè)淋巴結轉移時(shí)復發(fā)率為4%，但＞5個(gè)淋巴結轉移時(shí)復發(fā)率則提高至19%。因此，在A(yíng)TA指南中，以5個(gè)淋巴結轉移為界，淋巴結轉移個(gè)數是甲狀腺癌復發(fā)危險性的重要因素。

　　那么，哪些因素是大量（＞5個(gè)）淋巴結轉移的高危因素呢？

　　與前文的研究類(lèi)似，年齡、腫瘤大小等是重要的因素之一。李小毅教授團隊的研究顯示，≥60歲PTMC大量淋巴結轉移率為1.06%，明顯低于<40歲患者的11.85%，而在cN0PTMC中，大量淋巴結轉移率為0。

　　這兩個(gè)研究均顯示：≥60歲的PTMC大量淋巴結轉移率與Ito觀(guān)察研究中臨床證實(shí)的≥60歲PTMC淋巴結轉移率（0.4%）非常接近，所以是否提示：觀(guān)察中進(jìn)展的淋巴結轉移很可能是cN0pN1中大量淋巴結轉移的患者？而若一個(gè)≥60歲PTMC仍處于cN0狀態(tài)，其很可能就是一個(gè)不進(jìn)展的、惰性病變……

　　因此，對于臨床未發(fā)現淋巴結轉移的60歲以上低危PTMC患者，尤其是腫瘤直徑≤0.5cm時(shí)，其大量淋巴結轉移率低，風(fēng)險很小，可以考慮長(cháng)期隨訪(fǎng)不積極干預。

　　敢不敢隨訪(fǎng)，先回答這5個(gè)問(wèn)題

　　就現實(shí)情況來(lái)說(shuō)，過(guò)度積極的治療低危PTMC，的確會(huì )帶來(lái)許多難以避免的副作用，如長(cháng)期口服甲狀腺素、手術(shù)疤痕、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低減低等問(wèn)題，人們期待能用更加“精準”的方法篩選出不手術(shù)也可獲得長(cháng)期生存的患者。

　　但是，在講課最后，李教授總結指出，目前對于低危PTMC患者，能夠遵照指南和臨床研究的結果實(shí)施臨床觀(guān)察，還存在相當多值得考慮的因素，其中包括：

　　1、臨床因素：是否有規范的臨床和影像學(xué)檢查，以避免將淋巴結轉移陽(yáng)性誤判為陰性？

　　2、患者依從性：是否具備良好的醫患關(guān)系和依從性？

　　3、醫療團隊：團隊是否具有較高水平的多學(xué)科協(xié)作以及完善的隨訪(fǎng)體系？

　　4、倫理：是否有相關(guān)的知情同意書(shū)簽署和法律支持？

　　5、價(jià)值醫學(xué)：是否能在保證治療結局的同時(shí)，給予醫療、心理輔導，從而提高患者生活質(zhì)量？

　　因此在臨床中，我們需要遵循分類(lèi)（區分出低危PTMC）、分層（區分出不同淋巴結轉移風(fēng)險的患者）原則、由有經(jīng)驗的團隊來(lái)篩選出適合觀(guān)察的低危PTMC患者。只有腫瘤條件允許且患者愿意密切配合，同時(shí)具備隨診醫療條件的基礎上，隨診觀(guān)察才是最安全的。