Graves病是一種免疫性甲狀腺疾病，也是甲狀腺機能亢進(jìn)癥（甲亢）的常見(jiàn)原因。Graves眼病（GO）是Graves病最常見(jiàn)的甲狀腺外表現。目前臨床上通常所說(shuō)的甲狀腺相關(guān)眼病（TAO），除了出現在Graves病患者外，還可以發(fā)生于甲狀腺功能正常及橋本甲狀腺炎的患者，本文所用GO一詞僅指發(fā)生在Graves病的TAO。
自從2008年歐洲GO專(zhuān)家組提出GO管理共識以來(lái)，臨床醫師對該病的認識有了長(cháng)足的進(jìn)步，但由于GO的臨床情況復雜，發(fā)病機制仍不明確，部分患者治療效果仍欠佳。隨著(zhù)新的循證依據不斷涌現，2016年3月，EUGOGO聯(lián)合歐洲甲狀腺協(xié)會(huì )發(fā)布了GO的管理指南。為了方便廣大臨床醫師理解和把握最新的GO治療建議，現將指南解讀如下。
疾病評估
01關(guān)注患者生活質(zhì)量
生活質(zhì)量調查結果表明，GO患者生活質(zhì)量明顯降低，相當于糖尿病或某些癌癥患者。為了達到最好的結果，臨床醫師應以患者為中心制定一個(gè)個(gè)性化的治療計劃，不僅要充分關(guān)注疾病的臨床部分，還要關(guān)注GO對患者生活質(zhì)量和社會(huì )心理健康的影響。
02疾病分級
為每個(gè)患者選擇最適合的治療方案要基于其眼部病變的活動(dòng)性和嚴重性。2016版指南繼續沿用2008版共識中的標準來(lái)評估GO的活動(dòng)性和嚴重性，將GO按活動(dòng)性分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期，按嚴重性分為輕度、中重度和視力威脅型（極重度）（表1）：GO臨床活動(dòng)性采用CAS評分標準，以下7項中出現3項以上為活動(dòng)期GO，否則為非活動(dòng)期GO。（1）自發(fā)性球后疼痛；（2）眼球轉動(dòng)時(shí)誘發(fā)疼痛；（3）眼瞼充血；（4）結膜充血；（5）淚阜或皺襞腫脹；（6）眼瞼腫脹；（7）結膜水腫。
03轉診策略
評估不當或治療不充分易導致GO復發(fā)或并發(fā)癥增加。因此推薦初級保健醫師、全科醫師、一般內科醫師和專(zhuān)科醫師將GO患者轉診至甲狀腺-眼聯(lián)合門(mén)診或有內分泌和眼科專(zhuān)家的專(zhuān)科中心，除了那些通過(guò)調節甲狀腺功能和局部應用潤眼液可以恢復正常的極輕度患者（圖1）。
一般措施
01控制危險因素
1.戒煙
目前研究已證實(shí)吸煙是GO明確的危險因素，包括以下方面：（1）吸煙者GO病情較不吸煙者更嚴重；（2）吸煙者在接受放射性碘治療后更容易出現GO病情進(jìn)展或新發(fā)GO；（3）吸煙延緩或減弱GO免疫抑制劑治療的效果；（4）戒煙可以改善GO治療效果。因此，對于Graves甲亢患者，無(wú)論其是否合并有GO，都應該督促其戒煙。
2.維持甲狀腺功能正常
由于甲亢和甲減都會(huì )加重GO病情，因此，出現GO時(shí)應盡快恢復甲狀腺功能正常并維持穩定。抗甲狀腺
藥物和甲狀腺手術(shù)本身并不會(huì )影響GO的自然病程。而放射性碘治療則已明確會(huì )促進(jìn)GO發(fā)生或加重，但這種影響可以通過(guò)聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素來(lái)預防。應根據患者的具體情況來(lái)選擇這3種治療方案，對于吸煙、嚴重甲亢和新近出現的甲亢患者，在接受放射性碘治療時(shí)，應口服強的松預防，起始劑量為強尼松0.3~0.5g.kg-1·d-1，療程為3個(gè)月。
02局部治療的全程使用
眼表炎癥和干眼是GO的常見(jiàn)癥狀，而所有眼部異常體征均可加重干眼癥狀，其中，以瞼裂增寬相關(guān)性最大。淚腺功能障礙和淚液滲透壓升高是導致干眼的主要原因。因此，指南推薦：對所有GO患者進(jìn)行眼表評估，出現干眼的患者，應全程使用無(wú)防腐劑并具有滲透壓保護作用的人工淚液；如有角膜暴露，則在夜間加用保護作用更強的凝膠或軟膏。
03輕度GO的治療
大部分輕度GO患者，在控制甲狀腺功能、戒煙及給予局部治療（人工淚液或軟膏）的基礎上，定期觀(guān)察隨訪(fǎng)即可。在硒缺乏地區的一項大型多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗結果顯示，對于病程較短的輕度GO患者，6個(gè)月療程的硒劑治療可以明顯改善生活質(zhì)量和眼部癥狀，硒富足地區及長(cháng)期非活動(dòng)期輕度GO暫無(wú)相關(guān)證據支持。少部分按客觀(guān)標準診斷為輕度GO的患者，如生活質(zhì)量明顯受影響時(shí)，應當診斷為中重度GO，必要時(shí)可采取免疫抑制或康復性手術(shù)治療。
04中重度活動(dòng)期GO的治療
1.一線(xiàn)治療
指南推薦采用大劑量激素靜脈沖擊治療作為中重度活動(dòng)期GO的一線(xiàn)治療方案。給藥途徑：近年來(lái)，大量研究結果證實(shí)：糖皮質(zhì)激素治療對控制病情、改善癥狀明顯優(yōu)于安慰劑，且靜脈給藥比口服給藥更有效。給
藥方案：大部分患者可采用如下方案：甲強龍0.5g/次/周×6周＋0.25g/次/周×6周（累積劑量4.5g）；部分嚴重的患者可增大劑量：甲強龍0.75g/次/周×6周＋0.5g/次/周×6周（累積劑量7.5g）。
糖皮質(zhì)激素沖擊治療注意事項：2周內治療反應對最終治療效果具有預測性；靜脈激素治療的累積劑量不要超過(guò)8.0g；有證據顯示近期患過(guò)病毒性肝炎、明顯肝功能異常、嚴重心血管疾病或
精神疾病的GO患者應避免進(jìn)行靜脈激素治療；糖尿病和高血壓應在開(kāi)始治療前得到良好控制，治療期間應當每月檢測肝酶、
血糖和血壓水平；注意預防激素相關(guān)并發(fā)癥：消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等；嚴密觀(guān)察，當不良反應大于獲益時(shí)，應終止激素治療（圖2）。
2.二線(xiàn)治療
對于靜脈糖皮質(zhì)激素治療不敏感或部分敏感以及復發(fā)的患者，可考慮選擇如下幾種方案：
（1）第二療程靜脈激素治療：前提是患者能承受，但甲強龍累積劑量不要超過(guò)8g。
（2）口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶放療：眼眶放射治療可改善復視和眼球運動(dòng)，并且與口服激素治療具有協(xié)同效應。通常采用的放療方案為：連續2周內每眼給予10次放療，每次2Gy，或者連續20周內每周每眼給予1次放療，每次1Gy。兩種方案的療效相當，每個(gè)眼眶的累積劑量均為20Gy。
（3）口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素：隨機對照研究顯示，在中重度活動(dòng)期GO患者中，聯(lián)合應用環(huán)孢霉素和口服糖皮質(zhì)激素比任何一種單獨應用均有效。
（4）利妥昔單抗：目前研究對于利妥昔單抗在中重度活動(dòng)期GO治療中的作用仍存在爭議，因此仍需要大型多中心研究來(lái)明確利妥昔單抗是否可以替代大劑量激素沖擊治療作為中重度活動(dòng)期GO的一線(xiàn)治療措施。
（5）眼眶減壓手術(shù)：部分病程較長(cháng)的患者停用糖皮質(zhì)激素后活動(dòng)性眼征持續存在，主要是因為眶部血管回流障礙所致，可考慮行眼眶減壓術(shù)增加眼眶靜脈回流而改善眼部臨床表現。
（6）其他治療：局部注射醋酸曲安奈德可以減少近期出現的活動(dòng)期GO的復視和眼外肌大小，減輕眼瞼腫脹和近期出現的眼瞼退縮。硫唑嘌呤、西美仲和生長(cháng)抑素類(lèi)似劑對GO的益處甚微或未被證實(shí)，因此不推薦使用。
05中重度非活動(dòng)期GO的治療
GO患者病情穩定至少6個(gè)月后，仍存在與本病相關(guān)的視功能或生活質(zhì)量明顯影響時(shí)，可采取選擇性的康復性手術(shù)治療。如需行不止一種手術(shù)時(shí)，需按眼眶減壓手術(shù)、斜視矯正手術(shù)、眼瞼手術(shù)的步驟進(jìn)行。
1.眼眶減壓手術(shù)
其目的是通過(guò)擴大骨性眶腔和去除脂肪以降低升高的眶內壓。根據每個(gè)患者的病情選擇性去除部分內側壁、外側壁和下壁骨質(zhì)，去除部分內側及下方眶脂肪。預期達到減輕眼球突出度、眶周腫脹（水腫和脂肪脫垂）和眼瞼退縮的效果。其最常見(jiàn)的并發(fā)癥是導致復視和眼位偏斜，或加重原有復視和眼位偏斜。
2.斜視手術(shù)
其首要目的是恢復第一眼位融合、避免向下注視時(shí)出現復視，其次才是矯正剩余的不協(xié)調。眼外直肌后退的幅度通常需要很大，因此常須同時(shí)行結膜后退術(shù)來(lái)維持肌肉接觸弧，避免減弱肌肉后退手術(shù)效果。
3.眼瞼手術(shù)
上下瞼退縮是炎癥、纖維化、腎上腺素能興奮和垂直眼外肌的限制等共同作用的結果。糾正上瞼退縮可通過(guò)以下方法：（1）注射肉毒素：是一種有效的選擇，但維持時(shí)間短，需反復注射，可出現上瞼下垂或眼輪匝肌麻痹。（2）上瞼延長(cháng)術(shù)：可采用無(wú)縫線(xiàn)Müllers肌離斷術(shù)、經(jīng)結膜后退提上瞼肌和結膜以及經(jīng)皮眼瞼切開(kāi)后退提上瞼肌等術(shù)式來(lái)實(shí)現。
06視力威脅型GO的處理
甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變（DON）、角膜暴露或潰瘍所致的視力威脅是急癥，應當立即處理。對嚴重角膜暴露的病例，盡快采用藥物或手術(shù)治療，以避免進(jìn)展到角膜潰瘍；如出現角膜穿孔，則需立即手術(shù)治療。對于出現DON的患者，應立即給予超大劑量靜脈激素治療，具體方案為：連續3d或第1周隔日給予靜滴甲強龍500~1000mg，1周后可重復1次。2周后DON消失或改善，則按中重度活動(dòng)期GO激素每周沖擊方案進(jìn)行。2周內效果不明顯者，應行急診眶減壓術(shù)。
雖然GO是少見(jiàn)病，卻是Graves病最常見(jiàn)的甲狀腺外表現，也是最常見(jiàn)的眼眶病，對生活質(zhì)量影響較大。GO治療的目標是：減少GO相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率、改善患者生活質(zhì)量和預防存在GO發(fā)病風(fēng)險的人群發(fā)病。我們對GO的發(fā)病機制的了解逐步深入，但對重度患者的治療還有缺陷，新藥治療前景需等待大樣本隨機對照研究結果的證實(shí)。
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