核素治療還將是甲亢復發(fā)患者的首選嗎

　　復發(fā)性甲亢患者的治療如何選擇？

　　甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療后出現復發(fā)，然后如何進(jìn)行下一步治療及其療效一直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）等國外期刊上多次刊登相關(guān)綜述性文章或研究。

　　有學(xué)者認為，進(jìn)行二次ATD治療治愈率極低，盡管可以采用手術(shù)或繼續ATD治療，但建議將放射性碘-131治療作為首選方案。還有學(xué)者認為，對于規律的ATD治療后的復發(fā)性甲亢成人患者而言，放射性碘-131的治療應會(huì )作為首選；但對于兒童和青少年，應考慮繼續ATD治療。

　　2014年的一篇綜述推薦，延長(cháng)療程的低劑量ATD治療對于具有高復發(fā)風(fēng)險的甲亢患者而言，是可選擇的方法。2015年一篇綜述傾向于推薦復發(fā)性Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫）患者進(jìn)行放射性碘-131治療或手術(shù)治療。

　　總體來(lái)說(shuō)，既往很多學(xué)者都支持以放射性碘-131治療作為復發(fā)性甲亢患者的首選治療方案。但是放射性碘-131雖治療效果不錯，它卻增加了遠期甲狀腺功能減退癥（甲減）的風(fēng)險。這些患者可能需要終身服用左甲狀腺素鈉來(lái)進(jìn)行藥物替代治療。事實(shí)上，目前尚缺乏嚴格的臨床試驗或前瞻性臨床研究來(lái)分析二次ATD治療對于復發(fā)性甲亢患者的臨床效果究竟如何。

　　臨床研究：換一種ATD治療策略

　　施秉銀教授表示，此研究主要納入經(jīng)過(guò)規律ATD治療停藥后首次復發(fā)的Graves病患者，然后采用繼續ATD治療并逐漸減量的治療方案：甲巰咪唑（MMI）30mg→ 20mg → 15mg → 10mg →7.5mg → 5mg → 2.5mg。在即將停藥時(shí)隨機將患者分為兩組：

　　· 低停藥劑量組：仍按照2.5mg繼續服藥，5個(gè)月后如果甲狀腺功能正常則停藥，如5個(gè)月內患者出現臨床或亞臨床甲狀腺功能減退，也給予停藥。

　　· 極低停藥劑量組：經(jīng)過(guò)5個(gè)月2.5mg的ATD治療后，改為2.5mg隔日一次繼續服藥5個(gè)月后停藥。

　　停藥后進(jìn)行隨訪(fǎng)，初期隨訪(fǎng)頻率為每月一次，之后每3個(gè)月1次，1年之后半年1次，2年之后1年1次。每次隨訪(fǎng)的主要內容為檢測甲狀腺功能和記錄甲狀腺體積。

　　研究結果：極低停藥劑量組的遠期緩解率可達80%

　　這項結果顯示，停藥后隨訪(fǎng)4年（48個(gè)月）的總體復發(fā)率為：24.2%（31例）。總體復發(fā)率數據表明，對于初次復發(fā)的Graves病患者而言，二次ATD治療是可選的，并且二次治療的緩解率并不亞于初次治療。

　　對比兩組停藥后隨訪(fǎng)4年（48個(gè)月）的結果，低停藥劑量組患者復發(fā)率為：33%（21例），極低停藥劑量組的患者復發(fā)率為：15%（10例）。對比數據表明，極低劑量組的緩解率明顯高于另一組。這也就是說(shuō)，如果采用二次ATD治療并以極低劑量停藥的話(huà)，緩解率可高達80%以上，這表明極低停藥劑量對患者在遠期預后方面獲益更多。

　　此外，研究團隊還根據患者停藥后的促甲狀腺激素（TSH）水平將其分為低（0.25-2 mIU/L）、中（2-4 mIU/L）、高（＞4 mIU/L）三組。研究發(fā)現：在高TSH組中，復發(fā)率相對較低，為13.9%，共5例；其余兩組的復發(fā)率相對較高。由此或許可以認為，停藥后TSH水平保持在正常偏高水平，對疾病的預后可能是一個(gè)保護性因素。

　　曾有學(xué)者對抗甲狀腺藥物治療緩解機制進(jìn)行過(guò)推測：甲亢患者體內可能存在一個(gè)惡性循環(huán)，即甲亢導致患者體內免疫系統紊亂，而免疫紊亂則使促甲狀腺素受體抗體（TRAb）產(chǎn)生增多，繼而進(jìn)一步加重甲狀腺功能亢進(jìn)。但若使用一些外源性介入手段，例如ATD治療，可使甲狀腺功能逐漸恢復正常。維持一段時(shí)間后，這種惡性循環(huán)就被打破，開(kāi)始恢復。因此，極低的停藥劑量或許使患者的甲狀腺功能在一段較長(cháng)時(shí)間內維持正常，使患者停藥后獲得緩解的幾率增大。

　　小結

　　經(jīng)過(guò)ATD治療后的復發(fā)性甲亢患者并不一定要選擇放射性碘-131作為首選治療；

　　推薦進(jìn)行二次ATD藥物治療以避免終身采用甲狀腺激素替代療法；

　　患者的個(gè)體化停藥劑量很難預測，但建議采用極低的停藥劑量；

　　保持相對較高的TSH水平對患者的預后有益。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)與月經(jīng)紊亂的淵源

　　人類(lèi)很早就對甲狀腺與性腺的關(guān)系有了很粗淺的表觀(guān)認識——甲狀腺在月經(jīng)期、青春期、妊娠期以及絕經(jīng)期腫大。至今我們對這種關(guān)系的認識仍沒(méi)有充分的證據。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見(jiàn)于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進(jìn)與低下都對雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女在月經(jīng)周期的各個(gè)時(shí)段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進(jìn)癥使性激素結合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進(jìn)患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現，大部分甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機制目前尚不清楚。有研究報告稱(chēng)，高甲狀腺素血癥時(shí)促進(jìn)腺激素對促性腺激素-釋放激素的反應增強，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實(shí)。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)生化及激素水平的異常，營(yíng)養障礙以及情緒的劇烈改變都對月經(jīng)功能產(chǎn)生一定的影響。有關(guān)這方面臨床表現的最早報告是閉經(jīng)，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報道。

　　在最近的研究中，研究人員觀(guān)察了 214 位甲狀腺毒癥，月經(jīng)紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經(jīng)量減少，15 名月經(jīng)頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經(jīng)量增加，無(wú)閉經(jīng)者。而其對照組中，月經(jīng)紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經(jīng)稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過(guò)去的描述。這些結果與一般認識或經(jīng)典甲狀腺教科書(shū)所寫(xiě)的甲狀腺毒癥中月經(jīng)紊亂的發(fā)生率及類(lèi)型不一致，說(shuō)明舊的觀(guān)點(diǎn)應予以糾正。

　　此外，研究人員發(fā)現吸煙可加劇甲狀腺毒癥月經(jīng)紊亂的發(fā)展。伴月經(jīng)紊亂的患者中 50% 是吸煙者，而月經(jīng)正常患者中吸煙者僅占 19%。

　　研究人員還發(fā)現月經(jīng)紊亂者血中 TT4 水平增高，而在吸煙的月經(jīng)紊亂者中 TT4 水平更高。可見(jiàn)，在甲狀腺毒癥中，TT4 水平似乎是與月經(jīng)異常相關(guān)的一重要因子，而未發(fā)現 TT3 有這種相關(guān)性。

　　另外，甲狀腺毒癥對患者的生育能力也有影響。雖然子宮內膜活檢證實(shí)多數甲狀腺毒癥婦女仍有排卵功能，但甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的生育力有所下降。

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