甲亢治療還需小心「肝」

　　甲狀腺新聞

　　在第十四次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議（CSE）上，中國醫科大學(xué)附屬第一醫院內分泌科的李靜教授做了題為《甲亢合并肝功能損害的鑒別診斷和處理》的報告。

　　李靜教授以一例病例為代表，向我們講解了甲亢合并肝損害可能的原因及其治療原則。

　　最容易鑒別的原因

　　病毒性肝炎。病原主要是嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒）以及 EB 病毒、巨細胞病毒等其他病毒。治療原則為：積極治療甲亢，抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性碘治療均可采用；保肝、退黃，多不采用激素治療；抗病毒治療。

　　最常見(jiàn)的原因

　　脂肪肝。由于吸煙、飲酒以及代謝性因素等原因導致肝臟脂肪變性、肝功異常。按《非酒精性脂肪肝的診斷標準》進(jìn)行診斷，按《非酒精性脂肪性肝病診療指南》進(jìn)行治療。

　　最不可忽視的原因

　　自身免疫性肝病。在肝臟出現病理性炎癥損傷的同時(shí)，血清中可發(fā)現與肝臟有關(guān)的自身抗體，比如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。

　　最可能的直接致病原因

　　甲狀腺毒癥性肝炎。需以 ATD、放射性碘積極治療甲亢，并輔以保肝治療。也有觀(guān)點(diǎn)認為甲狀腺毒癥性肝炎應用 ATD 風(fēng)險較大，需加用糖皮質(zhì)激素。

　　最令醫患擔心的原因

　　ATD 所致肝損傷。臨床上以淤膽為主，而丙硫氧嘧啶（PTU）作為半抗原可誘發(fā)對肝細胞的免疫損傷，臨床上主要表現為與藥物劑量無(wú)關(guān)的肝酶升高。

　　變幻的甲狀腺功能：在甲亢與甲減之間

　　甲狀腺功能檢查是臨床診斷甲亢、甲減等疾病的重要依據，通常包括 5 項指標：游離T3 （FT3）、游離T4（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）。

　　作為臨床檢測指標，出現一定的波動(dòng)極為正常。那么，是否存在甲狀腺功能指標較長(cháng)時(shí)間內在甲亢和甲減兩種截然不同的疾病狀態(tài)下波動(dòng)的狀況呢？

　　一例“奇特”的病例

　　比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)Felicia Baleanu等[1]報道了如下病例：

　　一例34歲盧旺達女性因擬行射頻消融治療房顫入院，入院檢查發(fā)現甲減。檢查結果顯示：TSH 為68.67 mU/L （正常值 0.3-4 mU/L）, 游離 T4為 0.5 ng/dl （正常值 0.8-1.2 ng/dl），甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體＞13,000 UI/mL。診斷為橋本甲狀腺炎，給予左旋甲狀腺素50 μg/d治療。

　　一個(gè)月后，檢查結果“奇妙”地呈甲亢表現：TSH 0.06 mU/L，FT4 2 ng/ml，FT3  6.9 pg/mL （正常值2.1-4.0 pg/mL），遂停用左旋甲狀腺素。一月后仍呈甲亢狀態(tài)，但 TSH不可檢出，FT4 1.8 ng/mL，FT3 7pg/mL，促甲狀腺素受體自身抗體（TRAb）>40 U/L （正常值<1.5 U/L），并伴有心動(dòng)過(guò)速、震顫、怕熱、出汗過(guò)多、焦慮等典型的甲亢癥狀，患者開(kāi)始服用甲巰咪唑  10g/d治療。

　　甲亢治療1個(gè)月后，患者甲狀腺檢查結果再次呈甲減表現：TSH  5.83 mU/L，FT4 0.6ng/dL，并有疲勞、記憶受損、皮膚干燥、頭發(fā)脫落等不適，遂停用甲巰咪唑。

　　在此后的半年間，患者持續交替出現甲減和甲亢，交替服用小劑量的左旋甲狀腺素或甲巰咪唑。患者在TSH為19.21 mU/L 時(shí)，未遵醫囑停用甲巰咪唑， 4周后出現嚴重甲減，當時(shí)TSH高達75.66 mU/L，FT4  0.3 ng/dL。遂立即停用甲巰咪唑，改為應用左旋甲狀腺素（25μg/d）。1周后再次檢查，TSH降至4.9 mU/L ，F T4 0.7 ng/dL。

　　由于準備懷孕，患者接受了甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后給予左旋甲狀腺素。術(shù)后病理提示為慢性淋巴細胞性甲狀腺腫。術(shù)后4個(gè)月，患者懷孕，在服用200μg/d左旋甲狀腺片情況下甲狀腺功能穩定，TRAb水平降至6.8U/L，孕6-9月時(shí)幾乎降至正常，為1.9U/L（圖）[1]。

　　圖  整個(gè)病程中患者的甲狀腺激素波動(dòng)情況

　　探明原因，知其然并知其所以然

　　為什么該患者會(huì )出現如此罕見(jiàn)的甲減和甲亢交替現象？Felicia Baleanu研究團隊指出，這可能與該患者的TRAb陽(yáng)性有關(guān)。

　　TRAb是一種甲狀腺的自身抗體，其生理學(xué)作用可表現為甲狀腺刺激性抗體(TSAb)和甲狀腺阻斷性抗體(TBAb)兩種模式，分別可誘導出現甲亢或甲減，這就解釋了為什么體內存在這兩類(lèi)抗體的患者可以從甲減到甲亢交替出現[2,3]。

　　在這例患者中，引起研究者關(guān)注并懷疑診斷的初始特征是，患者接受小劑量LT4治療甲減不久，即出現了快速發(fā)展的明顯的甲亢。此后的半年多時(shí)間中，患者在甲亢和甲減之間搖擺不定， 期間從未出現甲狀腺功能正常時(shí)期，進(jìn)一步證實(shí)了研究者的猜想。

　　TRAb在刺激性和阻斷性?xún)煞N抗體活性間搖擺這一現象目前尚無(wú)合理解釋?zhuān)谠摾颊叩那闆r，可能是左旋甲狀腺素治療傾向于產(chǎn)生刺激性抗體導致甲亢，而甲巰咪唑則抑制刺激性抗體的產(chǎn)生，因此傾向于產(chǎn)生阻斷性抗體而誘發(fā)甲減。

　　Felicia Baleanu等認為，治療這種交替轉變的狀態(tài)比較棘手，甲狀腺全切手術(shù)可使患者狀況獲得穩定。

　　由此推彼，臨床上應該重視此類(lèi)病癥

　　事實(shí)上，甲狀腺功能在甲亢和甲減間搖擺不定的狀況雖然罕見(jiàn)，但并非首次報道。

　　以色列學(xué)者Z. Kralem等[4]和美國德雷克塞爾大學(xué)醫學(xué)院WuQiang Fan等[5]分別于1994年和2014年報道了類(lèi)似病例。患者初始表現均為甲減，甲狀腺素替代治療后因出現甲亢，在甲亢藥物治療期間再次出現甲減。病程中甲減和甲亢交替出現，甲狀腺功能始終未能正常。兩例患者后來(lái)均采用放射性碘治療，術(shù)后應用甲狀腺素替代治療恢復正常。治療藥物誘發(fā)的TRAb在刺激性抗體和阻斷性抗體活性間的轉換被作者認為是導致這一病癥的主因。

　　2012年兩位日本學(xué)者[3]發(fā)表了一項關(guān)于TRAb活性變換的大宗病例報道，包括34例TRAb呈TSH阻斷性活性的甲減患者，和98例TRAb呈刺激性活性的表現為Graves病的甲亢患者。作者詳細描述了TRAb在不同病例組中活性變化的情況，這些病例最終呈甲亢或甲減表現，結局不一。有少數病例最終TRAb消失，患者恢復正常。

　　另外，甲亢和甲減交替的狀況并不僅見(jiàn)于成人。2011年Revi P. Mathew等[6]報道了2例兒童病例，一例5.25歲女童以自體免疫性甲減為初始表現，另一8歲女童則以甲亢為主要表現，在藥物治療過(guò)程中均出現了甲亢和甲減交替的征象，其原因均與體內TRAb活性的轉換相關(guān)。此后兩例患兒均接受了甲狀腺全切手術(shù)和術(shù)后的替代治療，恢復良好。

　　2010年澳大利亞H.A. TRAN[7]報道一例接受干擾素（IFN）治療的53歲男性丙肝患者在療程中出現甲亢和甲減交替的現象。事實(shí)上，甲狀腺疾病是慢性丙型肝炎合并癥中最常見(jiàn)的內分泌疾病，該患者為HCV 基因1型患者，合并有急性甲狀腺炎。抗病毒方案為利巴韋林和IFN- α2b聯(lián)合治療48周，治療期間出現IFN誘導下的甲狀腺疾病雙向表現，但抗病毒治療結束后患者最終呈接近Graves病的甲亢表現。

　　小結：

　　甲亢和甲減交替出現的臨床征象還存在很多待研究之處，但可以明確的是，免疫機制在其中發(fā)揮了微妙而重要的作用。因此，臨床醫生要考慮到TRAb刺激和阻斷性抗體的雙重活性，應對甲狀腺功能檢查結果加以警惕，注意甲狀腺功能搖擺的情況。

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