各類(lèi)甲狀腺炎的鑒別診斷

　　甲狀腺炎是一種常見(jiàn)的甲狀腺疾病，女性多見(jiàn)。

　　臨床表現多種多樣，同一種類(lèi)型的甲狀腺炎在病程的不同時(shí)期不僅可以表現為甲狀腺機能亢進(jìn)，還可表現為甲狀腺功能減退；可以表現為彌漫性甲狀腺病變，還可以表現為甲狀腺結節，有時(shí)不同類(lèi)型的甲狀腺炎可以互相轉換。

　　本文主要介紹四種甲狀腺炎的鑒別診斷和治療方案。

　　一急性化膿性甲狀腺炎

　　1. 病因

　　多由口腔或頸部化膿性感染引起，病原菌常為葡萄球菌、鏈球菌和肺炎鏈球菌等。

　　2. 病理

　　常見(jiàn)為甲狀腺腫炎，感染局限在甲狀腺的結節或囊腫內，因不良的血液循環(huán)易形成膿腫。急性感染性甲狀腺炎少見(jiàn)。

　　3. 臨床表現

　　① 數日內甲狀腺或甲狀腺腫腫脹，有壓痛和波及至耳、枕部的疼痛，體溫升高；

　　② 嚴重者出現壓迫癥狀：氣促、聲音嘶啞，甚至吞咽困難；

　　③ 可引起甲減。

　　4. 診斷要點(diǎn)

　　① 甲狀腺或腺腫迅速腫脹，并出現波及耳、枕部的疼痛；

　　② 白細胞計數明顯升高；

　　③ 體溫常升高。

　　5. 治療

　　① 局部早期冷敷，晚期熱敷；

　　② 給予抗菌藥；

　　③ 膿腫形成時(shí)早期切開(kāi)引流，避免膿腫破入氣管、或縱膈。

　　二亞急性非化膿性甲狀腺炎

　　1. 病因

　　病毒感染。

　　2. 病理

　　常繼發(fā)于上呼吸道感染或流行性腮腺炎。病毒破壞部分甲狀腺濾泡，引起膠體釋放及腺體內異物反應。

　　3. 臨床表現

　　① 少數病情較急，體溫升高，甲狀腺腫脹并有壓痛；

　　② 多少病情輕，腺體僅較硬，壓痛亦輕。

　　③ 血沉增速，白細胞計數正常；

　　④ 病程3月左右，預后多不出現甲減。

　　4. 診斷要點(diǎn)

　　① 發(fā)病前1~2周前曾有上呼吸道感染史；

　　② 分離現象：基礎代謝率略增高，血清蛋白結合碘或TT濃度升高，但放射碘的攝取量顯著(zhù)降低。

　　③ 診斷困難時(shí)，可用潑尼松進(jìn)行治療性實(shí)驗；

　　5. 治療

　　① 潑尼松療效明顯：每日4次，每次5~10mg，連用兩周，以后逐步減量，全程1~2月。但停藥后易復發(fā)，則可再用潑尼松，同時(shí)加用干甲狀腺素片；

　　② X線(xiàn)放射治療的療效較潑尼松的持久。

　　三慢性淋巴細胞性甲狀腺炎

　　1. 病因

　　自身免疫性疾病，患者血液有效價(jià)很高的抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPA）及抗甲狀腺球蛋白（TGA）的自身抗體。

　　2. 病理

　　腺組織被大量淋巴細胞和漿細胞所浸潤，并形成淋巴濾泡，病變都不超出甲狀腺固有被膜，因而腺體與周?chē)M織不粘連，亦不累及喉返神經(jīng)。

　　3. 臨床表現

　　① 常為年齡較大的婦女；

　　② 病程緩慢，腺體逐漸增大，為彌漫性，對稱(chēng)，表面光滑，質(zhì)較硬；

　　③ 可出現輕度的呼吸困難或吞咽困難；

　　④ 50%以上的病例甲狀腺功能減退；

　　⑤ 有時(shí)伴有非霍奇金淋巴瘤。

　　4. 診斷要點(diǎn)

　　① 血沉增快；血清白蛋白降低、丙種球蛋白升高，絮濁實(shí)驗反應異常；基礎代謝率降低，放射碘攝取量減少；

　　② 診斷困難時(shí)，可用左甲狀腺素片進(jìn)行治療性實(shí)驗。

　　5. 治療

　　① 潑尼松治療效果不持久；

　　② 應用左甲狀腺線(xiàn)片T4導致TSH低于正常，常有療效；

　　③ 如引起壓迫癥狀，可考慮手術(shù)。

　　四慢性纖維性甲狀腺炎

　　1. 病因

　　自身免疫性疾病，尚未肯定。

　　2. 病理

　　腺體內致密纖維組織增生侵入固有被膜，甚至超出其范圍，使腺體與周?chē)M織器官發(fā)生緊密粘連，常侵及喉返神經(jīng)。

　　3. 臨床表現

　　① 男女發(fā)病數相等；

　　② 甲狀腺逐漸腫大，常限于一側，表面不平，質(zhì)硬似鐵；

　　③ 可出現聲音嘶啞、呼吸困難；

　　④ 甲狀腺功能常減退。

　　4. 診斷要點(diǎn)

　　不易與甲狀腺癌鑒別，常需針吸細胞學(xué)檢查或做活檢。

　　5. 治療

　　① 潑尼松治療效果不持久；

　　② 如發(fā)生呼吸困難，可手術(shù)楔形切除甲狀腺峽部以解除壓迫。

　　橋本氏甲狀腺炎與乳頭狀甲狀腺癌有關(guān)嗎

　　橋本氏甲狀腺炎（HT）是人類(lèi)甲狀腺功能減退病因中最常見(jiàn)的自身免疫性疾病。HT 以 T、B 淋巴細胞浸潤甲狀腺腺體的細胞免疫為特點(diǎn)，同時(shí)也伴有生成特異性抗體的體液免疫。HT 與乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的同時(shí)出現提示著(zhù)兩種疾病之間可能存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

　　德國杜塞爾多夫大學(xué)醫學(xué)系內分泌病學(xué)的兩位研究者就導致同時(shí)發(fā)生 HT 和 PTC 的潛在機制作一綜述，文章最近發(fā)表在 Cell 出版社 Trends Endocrinol Metab 雜志上。

　　目前幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題：

　　1、甲狀腺惡性腫瘤是否無(wú)視免疫應答而發(fā)生？

　　2、自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是否源于抗腫瘤免疫應答？

　　3、自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生是否因為已然存在的抗腫瘤免疫應答？

　　4、甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白：兩者是否同時(shí)是橋本氏甲狀腺炎和乳頭狀甲狀腺癌體液和細胞免疫應答的靶抗原？

　　5、橋本氏甲狀腺炎與乳頭狀甲狀腺癌：是機體免疫的兩個(gè)方面嗎？

　　甲狀腺是最容易受到自身免疫攻擊的器官，且橋本氏甲狀腺炎（HT）是最常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病。全世界 HT 的年發(fā)病率達 0.3-1.5 例 /1000 人。

　　HT 發(fā)病機制的關(guān)鍵因素是對甲狀腺腺體的免疫耐受下降。在如碘攝入等的環(huán)境因素和其他因素的首次刺激下，早先的對甲狀腺耐受的免疫細胞被激活，從而失去對甲狀腺的耐受。隨后白細胞浸潤甲狀腺組織，促進(jìn)自身免疫應答的發(fā)展。

　　事實(shí)上，HT 被定義為一種具有破壞性的組織特異性自身免疫疾病，伴有抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。結果是 HT 常常導致甲狀腺功能減低，表現為甲狀腺激素（三碘甲狀腺氨酸（T3）和甲狀腺素（T4））的缺乏和促甲狀腺激素（TSH）水平的升高。

　　因 TSH 可誘導甲狀腺細胞的增生，所以升高的 TSH 可能潛在增加甲狀腺癌的風(fēng)險。已有研究證實(shí)乳頭狀甲狀腺癌（PTC）與血清 TSH 水平之間存在關(guān)聯(lián)。使用左旋甲狀腺素降低 TSH 水平可以降低臨床可檢出的 PTC。

　　分化型甲狀腺癌是一種最常見(jiàn)侵犯甲狀腺的內分泌腫瘤，PTC 又是其中最常見(jiàn)的一種。分化型甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的 90%，常是惰性的，預后佳（10 年生存率超過(guò) 90%），除非發(fā)生轉移或者不能使用放射性碘療法或手術(shù)治療。

　　在過(guò)去的 30 年間分化型甲狀腺癌的發(fā)生率從 1973 年的 3.6/100000 人年到 2010 年的 12.2/100000。導致發(fā)病率增加的原因可能多樣，尚未完全明確，其中一個(gè)解釋是診斷手段敏感性提升后使得偶然發(fā)現的微腺瘤增多。

　　關(guān)于 HT 和 PTC 之間關(guān)聯(lián)性的討論已經(jīng)持續了很長(cháng)一段時(shí)間，同時(shí)存在對立的證據。PTC 常常發(fā)生于患有自身免疫性甲狀腺炎的患者中，由此提出問(wèn)題：免疫應答下甲狀腺組織是如何發(fā)生惡變的？本文中我們綜述了近來(lái)增進(jìn)對 HT 的細胞和體液免疫機制理解的研究，特別強調了自身免疫疾病和甲狀腺癌之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

　　橋本氏甲狀腺炎的靶抗原及自身免疫應答

　　數十年來(lái)，研究者已經(jīng)認同存在一些甲狀腺特異性分子能夠被自身免疫細胞識別。1995 年，Sugihara 和同時(shí)描述了在自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的患者存在甲狀腺上皮細胞反應性 CD8+T 細胞，并且提供證據顯示 MHC-I 限制性 T 細胞的活化。這些細胞還存在特異性，TPO 和 Tg 是關(guān)鍵的自身抗原。

　　TPO 是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶。它與雙重氧化酶 -1（DUOX-1）、窖蛋白 -1 和其他蛋白組成甲狀腺素小體，后者是甲狀腺細胞頂面進(jìn)行甲狀腺激素合成必需的多蛋白復合體。最初在 74% 的 HT 患者血清中識別的抗 TPO 抗體，是擁有兩個(gè)免疫優(yōu)勢區的高親和力 IgG 類(lèi)抗體。

　　人類(lèi) TPO 的免疫原性并不是由損傷細胞釋放 TPO 引起的，而是在甲狀腺細胞有 TPO 抗原表位的表達，進(jìn)一步充當誘導抗 TPO 抗體和 TPO 特異免疫 T 細胞的抗原遞呈細胞。Tg 是甲狀腺腺體中用于合成甲狀腺激素 T3和 T4 的最豐富蛋白質(zhì)。Tg 儲存在甲狀腺腺泡內，可能因滲漏到循環(huán)而暴露在免疫系統下。

　　抗 Tg 抗體水平異常升高是臨床上用于診斷 HT 的一個(gè)臨床表現，并且約有 90%HT 患者伴有此抗體的升高。甲狀腺功能不同的患者表現為相異的 Tg 表位識別模式，因而認為抗 Tg 抗體反應了免疫反應更為起始的環(huán)節。

　　TPO 和 Tg 都是自體反應性 T 細胞的靶抗原，因為在 HT 患者的血清和甲狀腺浸潤物中均發(fā)現了這些 T 細胞。近來(lái)研究結果顯示 HT 中 TPO 與 Tg 特異性細胞免疫應答處于平衡狀態(tài)。這些細胞同時(shí)能裂解有 TPO 和 Tg 表位的靶細胞。

　　此外在甲狀腺炎小鼠模型中，TPO 和 Tg 是免疫應答攻擊甲狀腺的靶標，免疫應答包括 CD8+T 細胞的直接細胞毒性作用和一些特異性抗體保護作用的體液免疫應答。

　　自身免疫性甲狀腺炎中的免疫應答包括了 Th1、Th2 和 Th17 參與的免疫應答。抗原遞呈細胞和 CD4+T 輔助細胞在此現象中發(fā)揮重要作用，導致效應 T 細胞的激活：甲狀腺特異性抗體（如 TPO、Tg）激活 CD8+T 細胞后導致生成細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL），一方面 CTL 直接破壞甲狀腺細胞，另一方面 B 細胞可能轉化為漿細胞生成甲狀腺限制性抗體，繼而引發(fā)抗體或補體相關(guān)的甲狀腺細胞死亡。

　　Th17 細胞也是公認的參與這一破壞進(jìn)程的細胞。損壞的甲狀腺細胞可增加釋放甲狀腺特異性抗原加速免疫進(jìn)程。此外，調節性 T 細胞（Treg）受到抑制和甲狀腺細胞自身釋放的炎癥分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可進(jìn)一步增強自身免疫應答（圖中標示了特定細胞分泌的或特定免疫應答釋放的主要細胞因子。縮寫(xiě)：IFN-γ，干擾素 -γ；IL，白介素；TGF-β，腫瘤壞死因子β；Th，輔助性 T；TNF-α，腫瘤壞死因子 -α）。

　　自身免疫與惡變之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)

　　正如前述，PTC 的主要特征是生長(cháng)很緩慢、通過(guò)淋巴播散但罕見(jiàn)遠處轉移，整體預后佳（10 年的生存率超過(guò) 90%）。經(jīng)確診為 PTCs 后 20 年的致死率僅為 1-2%，遠低于濾泡狀甲狀腺癌（20 年的致死率為 10-20%）。

　　這些臨床特點(diǎn)可能與腫瘤病灶處出現高頻率淋巴浸潤相關(guān)。但不確定這些淋巴細胞是由抗癌免疫應答招募的，還是因自身免疫過(guò)程（HT）而早先存在的，或者兩種現象的綜合。這兩種疾病常常同時(shí)存在并表現為淋巴浸潤，至少這兩種疾病間存在不能排除的關(guān)聯(lián)。

　　HT 的發(fā)病機制被認為是從 DCs 浸潤開(kāi)始，后續是淋巴細胞，最終導致甲狀腺特異的免疫應答。而事實(shí)上，也有報道稱(chēng) DCs 也存在 PTC 中，作為與腫瘤細胞無(wú)關(guān)的背景細胞或者與腫瘤細胞存在聯(lián)系，促進(jìn)進(jìn)一步的免疫浸潤。然而淋巴細胞在 PTC 腫瘤防御和腫瘤演進(jìn)中發(fā)揮的作用還不明了。

　　自然狀態(tài)下，健康個(gè)體通過(guò)腫瘤免疫監視機制發(fā)現并清除惡性細胞。多項已發(fā)表研究描述了甲狀腺的腫瘤免疫監視狀況：存在 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和 Th17 細胞等淋巴細胞浸潤的分化型甲狀腺癌患者預后更好。另外，PTC 患者癌結節的免疫刺激中缺失關(guān)鍵細胞（如 CD83 陽(yáng)性成熟活化 DCs）可能是 PTC 的致病原因，并且預后較差。

　　但另一些研究討論了相反的作用：淋巴細胞浸潤促進(jìn)腫瘤演進(jìn)過(guò)程。甲狀腺腫瘤病灶和腫瘤浸潤淋巴結中如果存在腫瘤相關(guān) T 細胞、巨噬細胞、類(lèi)漿 DCs 和 Treg 細胞，被認為更容易發(fā)生腫瘤進(jìn)展、侵襲和淋巴結轉移，且腫瘤相關(guān)生存時(shí)間下降。

　　這些事實(shí)引發(fā)思考：甲狀腺惡變的發(fā)生與免疫應答無(wú)關(guān)？還是免疫應答的結果？抑或是否因抗腫瘤免疫應答的存在引發(fā)了自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生？

　　自身免疫應答狀態(tài)下仍然發(fā)生惡變

　　免疫系統能夠區分自我和非我抗原，既避免對自身發(fā)生免疫應答，又能識別外來(lái)信號并給予應答。涉及中央或外周免受耐受的機制一旦發(fā)生功能障礙，將會(huì )分別導致自身免疫性疾病或腫瘤。免疫耐受或者腫瘤免疫逃避機制使在免疫應答狀態(tài)下仍發(fā)生惡變。

　　圖 2 免疫狀態(tài)仍發(fā)生惡變。乳頭狀甲狀腺癌能夠逃避免疫系統的監視。抗炎癥因子（IL-4、IL-10）以及多個(gè)腫瘤細胞的免疫調節分子（HLA-G、B7H1、FasL）水平的升高困擾導致免疫過(guò)程在多水平的下調：已知抗原遞呈細胞、CD4+ 輔助性 T 細胞、CD8+T 細胞和 B 細胞在免疫逃避機制中受到影響，免疫應答下降。此外，自然殺傷細胞的溶細胞作用受到抑制以及調節性 T 細胞的增多可以強化這種逃避機制。

　　由自身免疫引發(fā)的惡變

　　腫瘤與炎癥之間的關(guān)系在其他疾病機制中已經(jīng)闡明，如幽門(mén)螺旋桿菌引起的胃炎與胃癌。HT 和 PTC 常常同時(shí)出現，出現了“由炎癥引發(fā)的腫瘤”這一概念。

　　對未察覺(jué)的乳頭狀甲狀腺微腺癌（左側）的抗腫瘤免疫應答中的靶向特異性免疫可能會(huì )導致免疫交叉反應，并破壞健康甲狀腺組織，從而導致自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生（右側）。目前的并沒(méi)有闡明自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是一個(gè)單純的自身免疫反應，還是抗腫瘤免疫應答過(guò)程中淋巴細胞浸潤的結果。

　　早先存在的自身免疫反應（炎癥）可能促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生。此項免疫反應可能影響癌變過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節：凋亡相關(guān)信號通路、甲狀腺細胞增殖速率增加、血管新生以及炎癥的持續時(shí)間等。縮寫(xiě)：CTL，細胞毒性 CD8 T 淋巴細胞；Th17，輔助性 T17 細胞。

　　抗腫瘤免疫應答引起的自身免疫

　　最后，被稱(chēng)作“腫瘤防御誘導的自身免疫”可能在 PTC 與 HT 同時(shí)存在中發(fā)揮作用。由治療調節引起的自身免疫已經(jīng)在多種針對腫瘤的免疫干預中提及，在獲得性免疫治療和抗體治療中均存在。

　　這種機制也可能存在于患有自身免疫疾病的甲狀腺腺體中。甲狀腺自身免疫性疾病的遺傳易感性可以在治療性誘導腫瘤免疫的過(guò)程中增強自身免疫性，這已經(jīng)在甲狀腺炎易感小鼠模型中獲得證實(shí)。

　　近來(lái) Lee 等發(fā)表的一篇 meta 分析中研究 PTC 與組織學(xué)確認的 HT 之間的關(guān)系。結果顯示 PTC 患者中有 17% 存在 HT，并且與更長(cháng)時(shí)間無(wú)復發(fā)生存時(shí)間相關(guān)。另有一項研究支持這個(gè)發(fā)現，其結果是 PTC 患者中伴有免疫細胞浸潤的預后更好，說(shuō)明存在抗腫瘤免疫應答。

　　此外，在約 20% 的甲狀腺癌患者中，外周血中存在抗 Tg 抗體，PTC 患者的抗 Tg 抗體和抗 TPO 抗體水平大約比普通人群高兩倍。這明確提示 PTC 中針對抗原的體液免疫應答是 HT 的起始環(huán)節。

　　自身免疫性甲狀腺疾病患者及 PTC 患者的抗 Tg 抗體與甲狀腺炎有關(guān)，并識別類(lèi)似的 Tg 表位，此外針對 PTC 細胞的免疫應答也可能交叉作用于正常的甲狀腺細胞。然而，PTC 患者體內甲狀腺特異性細胞毒 T 細胞是否也能識別 TPO 和 Tg 分子還有待進(jìn)一步研究。

　　誘導的抗腫瘤免疫應答可能是尚未診斷的乳頭狀甲狀腺微腺癌（PTMC）引起的。因 PTMC 與 PTC 具有相似的基因表達譜，PTMC 并不能僅僅視作隱藏的惰性甲狀腺癌，而應該是有可能在甲狀腺生成的生長(cháng)因子誘導下最終進(jìn)展為 PTC 的疾病早期階段。

　　這些小型惡變可能誘導局部意義上的抗腫瘤免疫應答，隨即發(fā)生局部的炎癥，并可能促進(jìn)交叉作用，進(jìn)而誘導抗原表位特異性自身免疫應答的發(fā)生。但這個(gè)假說(shuō)還有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　結論與展望

　　HT 是一種由遺傳易感性與環(huán)境影響（如碘攝入、病毒感染）共同作用的多面化自身免疫性甲狀腺疾病。機體對甲狀腺的免疫耐受缺失，導致以促炎癥細胞、細胞因子及部分功能障礙 Treg 細胞的增加以及抗炎癥細胞因子水平下降為特點(diǎn)的甲狀腺特異性免疫應答。

　　Tg 和 TPO 代表了細胞毒性作用和體液免疫作用的主要靶抗原，主要通過(guò) APCs 和甲狀腺細胞遞呈。這種免疫功能障礙的后果是靶向特異性的甲狀腺破壞，最終導致甲狀腺功能減退。

　　從 HT 來(lái)類(lèi)推，TPO 和 Tg 也是 PTC 免疫應答過(guò)程中的特異性靶抗原（至少在體液免疫方面）。這個(gè)現象提示這些機會(huì )性疾病之間存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。至于 PTC 的發(fā)生無(wú)視免疫（腫瘤免疫逃逸機制），還是因為一種靶向特異性的免疫應答（炎癥和早先存在的自身免疫），或者 HT 的發(fā)生是由于抗腫瘤免疫的交叉作用，這些還是存在爭論的話(huà)題。

　　在兩種疾病中確定特異性靶抗原（表位）有助于未來(lái)明確 PTC 與 HT 之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。另外對兩者之間發(fā)病關(guān)聯(lián)更為詳盡的理解可能有助于建立特異的免疫治療措施，如針對 PTC 的免疫接種或細胞轉移療法，以及針對 HT 的免疫耐受誘導療法。

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