【微病例】糖原累積病Ⅰb型并發(fā)克羅恩病一例

2017-12-11 來(lái)源：中華兒科雜志標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：輔助檢查：白細胞總數4.93×109/L，中性粒細胞計數3.29×109/L，血紅蛋白70g/L，C反應蛋白>160mg/L；血糖2.67mmol/L；

　　患兒女，4歲，因“間斷腹痛伴腹瀉近1個(gè)月”入院。1個(gè)月前患兒間斷出現腹痛、腹瀉伴發(fā)熱。腹痛多位于臍周，痛時(shí)多汗，持續數分鐘，3～4次/d，伴水樣腹瀉2～3次/d，無(wú)黏液血便，無(wú)果醬樣便。發(fā)熱時(shí)熱峰為39℃左右，1～2次/d，呈弛張熱型，不伴有寒戰、畏寒。無(wú)嘔吐、惡心等。外院經(jīng)短期抗感染治療，癥狀可暫時(shí)好轉。停藥后癥狀反復出現。發(fā)病1個(gè)月來(lái)，體重減輕4kg。

　　既往患兒3月齡時(shí)出現反復驚厥、嘔吐等癥狀，外院懷疑為糖原累積病(GSD)，調整為無(wú)乳糖奶粉。2歲2月齡時(shí)，因低血糖、頻繁呼吸道和消化道感染，于上海某醫院行基因檢測，發(fā)現患兒攜帶SLC37A4基因復合雜合突變(圖1)，最終確診為糖原累積病Ⅰb型(GSDⅠb)。確診后給予生玉米淀粉治療，感染發(fā)生時(shí)給予重組人粒細胞集落刺激因子(G－CSF)治療。

　　圖1患兒及其父母SLC37A4基因測序結果(A、B：患兒；C：母親；D：父親)箭頭所示，A：患兒第二外顯子檢測到c.310insT雜合突變，來(lái)源于母親；B：患兒第八外顯子檢測到c.1014_1120del107雜合突變，來(lái)源于父親

　　入院體檢：身高99.7cm(Z積分＝－2.14)，體重13.8kg(Z積分＝－1.93)。神志清，反應可，咽稍紅，口腔右下頰黏膜可見(jiàn)0.5cm×1.0cm深潰瘍，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞啰音，心率104次/min，律齊，未聞及雜音。腹膨隆，臍周部輕壓痛，無(wú)反跳痛，無(wú)肌緊張。右鎖骨中線(xiàn)肝臟肋下3cm，肝臟劍突下2cm，質(zhì)韌，無(wú)明顯觸痛，表面光滑，脾肋下未觸及。肛門(mén)及外生殖器無(wú)異常。

　　輔助檢查：白細胞總數4.93×109/L，中性粒細胞計數3.29×109/L，血紅蛋白70g/L，C反應蛋白>160mg/L；血糖2.67mmol/L；尿酸4371μmol/L；乳酸6.94mmol/L；紅細胞沉降率78mm/1h。可見(jiàn)患兒除GSDⅠb導致的代謝紊亂表現外，還存在貧血及紅細胞沉降率增快、C反應蛋白增高等非特異性炎癥指標異常。而糞常規、糞便培養、糞便寄生蟲(chóng)及糞便難辨梭菌毒素均為陰性。胃鏡提示：十二指腸球炎、慢性淺表性胃炎。結腸鏡提示：自結腸脾曲至回盲部，腸黏膜水腫明顯，可見(jiàn)節段性縱行深潰瘍，潰瘍周?chē)つっ黠@水腫、增厚呈鋪路石樣改變(圖2)。病變結腸病理提示：淋巴細胞及漿細胞炎性細胞間質(zhì)浸潤(圖3)。小腸核磁共振顯示：右下腹回腸節段性腸壁增厚，黏膜面增厚，呈凹凸不平潰瘍改變。黏膜層和漿膜層呈水腫改變(圖4)。

　　圖2患兒結腸鏡內鏡圖(A、B均為升結腸段)：A：可見(jiàn)一處節段性深潰瘍；B：可見(jiàn)潰瘍及其周?chē)つっ黠@水腫、增厚呈鋪路石樣改變

　　圖3患兒結腸黏膜病理片：可見(jiàn)淋巴細胞及漿細胞炎性細胞間質(zhì)浸潤(HE染色，A：×40，B：×100，C：×400)

　　圖4患兒小腸核磁共振圖像A：冠狀面T2SSFSE序列，右下腹回腸腸壁增厚，在T2W上，腸段可見(jiàn)分層征象，腸壁三層結構顯示清晰，黏膜面增厚，呈凹凸不平潰瘍改變；B、C：冠狀面2DFIESTA，右下腹回腸腸壁增厚伴腸系膜增大；D：冠狀面LAVA增強，右下腹病變回腸病變腸段明顯強化，可見(jiàn)黏膜層及漿膜層強化明顯，黏膜下層水腫，呈低信號

　　診斷：克羅恩病(Crohn′sdisease)(A1L3L4aB1，PCDAI評分50分)，GSDⅠb型。

　　治療與轉歸：患兒入院后少食多餐，給予生玉米淀粉改善代謝紊亂，予G－CSF治療(5μg/kg，皮下注射，每天1次)。確診后給予美沙拉嗪緩釋顆粒(250mg/次，口服，每天4次)減輕腸道炎癥。腹痛及腹瀉明顯好轉。出院后，囑患兒繼續口服美沙拉嗪，并注射G－CSF，至少每周2次。后曾因未規律進(jìn)行G－CSF注射治療，腹痛再次發(fā)作。經(jīng)規律進(jìn)行重組人G－CSF注射治療，2次/周，隨訪(fǎng)至今未再出現腹痛癥狀。

　　討論

　　GSDⅠb是由于編碼葡萄糖－6－磷酸轉移酶的基因SLC37A4的突變引起該酶缺陷導致葡萄糖－6－磷酸不能轉運至微粒體內并分解為葡萄糖[1]，使糖原累積于肝臟引起一系列代謝紊亂。同時(shí)因SLC37A4在造血祖細胞中高表達對髓系祖細胞影響明顯[2]：除導致中性粒細胞數目缺乏，還導致粒細胞功能功能障礙，例如細胞趨化性、鈣動(dòng)員、呼吸爆發(fā)和白細胞吞噬等功能受損[3]。

　　本例患兒2歲時(shí)已明確診斷為GSDⅠb，此次因反復口腔潰瘍、腹痛、腹瀉等消化道癥狀就診，伴發(fā)熱及貧血癥狀，除代謝紊亂表現外其非特異性炎癥指標均增高，但消化道感染病原學(xué)檢測均陰性，排除感染因素后考慮其存在非感染性的腸道炎癥。克羅恩病是一種非特異性慢性胃腸道炎癥，臨床表現為腹痛、腹瀉、瘺管和肛門(mén)病變，多有不同程度體重下降、生長(cháng)遲緩和全身癥狀(如發(fā)熱、貧血等)[4]。且該患兒結腸鏡下可見(jiàn)節段性縱行深潰瘍及鋪路石改變，小腸核磁共振提示回腸潰瘍，均符合克羅恩病內鏡下的表現及病變特點(diǎn)。近些年研究提示6歲之前發(fā)病的稱(chēng)為極早發(fā)型炎癥性腸病(IBD)，其中一部分是單基因突變所導致的免疫缺陷和免疫失衡疾病合并的腸道表現，這其中就有導致GSDⅠb的SLC37A4基因[5]。

　　目前認為GSDⅠb并發(fā)IBD的機制是由于中性粒細胞功能障礙及數量減少，導致腸道易受致病菌或腸道共生菌的感染，從而引起腸道的慢性炎癥最終導致了IBD[6]，與傳統IBD發(fā)病機制有較大區別，因此針對其治療有著(zhù)不同之處。由于患兒本身的免疫缺陷，并不建議使用糖皮質(zhì)激素和抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，因為這種治療不僅增加了感染的風(fēng)險，而且使用糖皮質(zhì)激素也增加患兒代謝紊亂的風(fēng)險。對于活動(dòng)度不高的患兒，可以通過(guò)口服美沙拉嗪緩解腸道炎癥。通過(guò)規律應用G－CSF治療對合并克羅恩病的患兒多有較好療效。規律應用G－CSF在預防反復感染的同時(shí)可防止或延緩IBD的發(fā)生[7]。

　　目前國內尚缺乏相關(guān)GSDⅠb并發(fā)IBD的病例報道，國外相關(guān)研究發(fā)現GSDⅠb患兒易發(fā)生IBD，部分提及約77%GSDⅠb[8]可并發(fā)IBD。隨著(zhù)對GSDⅠb的診斷及治療認識的不斷提高，我國GSDⅠb患兒的生存率大大提高，此類(lèi)患兒今后IBD的發(fā)生可能性將大大增加。由于大多數患兒的消化道癥狀缺乏特異性，同時(shí)該病本身易并發(fā)感染，當腹瀉、口腔炎等情況出現時(shí)，往往導致漏診。因此對于確診為GSDⅠb的患兒，若反復出現相關(guān)消化道癥狀時(shí)，需完善內鏡、影像學(xué)、組織病理等相關(guān)檢查以明確是否合并IBD。并予相應治療，以提高患兒的生存率和生活質(zhì)量。