鼻咽癌維持化療的研究現(xiàn)狀

2016-11-24 來源：醫(yī)悅匯標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：鼻咽癌的病理類型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）為主，容易出現(xiàn)浸潤性生長及早期轉(zhuǎn)移，初診患者即伴有遠處轉(zhuǎn)移約2%~6%。

　　鼻咽癌的病理類型以WHOⅢ型（非角化性癌未分化型）為主，容易出現(xiàn)浸潤性生長及早期轉(zhuǎn)移，初診患者即伴有遠處轉(zhuǎn)移約2%~6%。隨著調(diào)強放療技術(shù)的普及，鼻咽癌的療效有了顯著提高，5年局控率可達90%以上。然而仍有15%~20%的患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，N3的患者遠處轉(zhuǎn)移率甚至高達35%~40%。據(jù)尸檢報道，鼻咽癌的遠處轉(zhuǎn)移率亦高達38%~87%。遠處轉(zhuǎn)移是目前鼻咽癌患者治療失敗的主要原因。

　　轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療的困境

　　轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者（包括初診即為遠處轉(zhuǎn)移和放化療后發(fā)生轉(zhuǎn)移）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是化療為主的綜合治療?；煂τ谵D(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有著較高的客觀反應(yīng)率，個體小樣本研究顯示高強度化療能獲得長期的無病生存。但是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者大多數(shù)已行放療和（或）化療，骨髓造血功能、營養(yǎng)及心理狀態(tài)等較初診時明顯下降，再次治療耐受性差。文獻報道轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的中位生存時間僅有11-22個月，存活超過3年以上的患者比例很小。因此，目前轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療主要是姑息性，目的在于延長生存時間、緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。

　　維持化療的概念和方式

　　維持化療是指在患者完成既定的化療周期且達到最大的腫瘤緩解后再次接受的化療，它是建立在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上的持續(xù)化療。其理論基礎(chǔ)來源于Goldie和Coldman假說：耐藥細胞的出現(xiàn)是由于自發(fā)的突變產(chǎn)生，并隨時間的延長而增多，因此早期使用非交叉耐藥的抗腫瘤藥物可能在腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥之前殺傷更多的腫瘤細胞。另一理論依據(jù)是Day模型：采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達到最優(yōu)化。

　　維持化療的作用在于可在腫瘤負荷達最小時繼續(xù)增加細胞殺傷作用，盡可能延長患者PFS。其基本原則是選擇有效、毒副作用低以及無累加毒性的藥物。

　　維持化療有兩種方式：經(jīng)典的模式是保留原治療方案中一個藥作為維持治療直至疾病進展；第二種方式是更換另外一種化療藥物進行維持治療。維持化療大多用藥至患者不能耐受或腫瘤進展。迄今，維持化療已經(jīng)在多種腫瘤，如晚期胃癌、局部晚期非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腸癌、乳腺癌等的隨機對照研究顯示出生存獲益，而并未增加治療相關(guān)毒性。

　　維持化療在鼻咽癌的應(yīng)用

　　1999年Hong等采用絲裂霉素C+多柔比星+順鉑誘導(dǎo)化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，隨后有27/32例患者用每周方案5-Fu+亞葉酸鈣維持化療。維持化療中位時間為38周。結(jié)果顯示中位無進展和總生存時間分別為11.6月和18.1月，維持化療過程未發(fā)現(xiàn)3級或3級以上毒性反應(yīng)。

　　2008年Leong等對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，用吉西他濱、卡鉑和紫杉醇三藥聯(lián)合化療，效果達到CP或者PR者再用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣維持化療。三藥聯(lián)合化療總有效率為86%(24/28)，其中CR11%；中位總生存時間為22個月。主要毒性反應(yīng)是骨髓抑制，其中3級或4級的貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為79%、32%和29%。

　　2010年臺灣的林進清教授報道用替加氟±環(huán)磷酰胺作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的維持化療，CR和PR分別為41.2%和35.3%。

　　2012年You等報道用厄洛替尼作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的維持治療，其反應(yīng)率為80%(12/15)。但缺乏大樣本的前瞻性隨機對照研究結(jié)果，維持化療在遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用尚未明確。

　　口服氟尿嘧啶類藥物具有用藥方便、低毒且對鼻咽癌有效的優(yōu)點，因此應(yīng)用口服氟尿嘧啶類藥物進行維持化療很有可能使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者獲益。

　　鼻咽癌維持化療存在的問題與展望

　　維持化療無疑為提高轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療療效提供了一個參考方案，但亦存在一些問題。

　　1、維持化療在鼻咽癌中的臨床意義如何，目前尚無高證據(jù)級別的研究結(jié)果。雖然維持化療已被證明可以延長鼻咽癌患者的PFS或OS，但大多數(shù)報道的療效較差，僅有1~3月。

　　2、選擇何種藥物作為維持化療的方案目前尚無定論。目前已有研究發(fā)現(xiàn)可使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者獲益的維持化療藥物有卡培他濱、S-1、吉西他濱、靶向治療藥物。但是哪個維持化療方案更有效、低毒尚不明確。

　　3、合適的維持化療時間尚無統(tǒng)一意見。維持化療雖然在一定程度上改善了晚期鼻咽癌患者的生存，但同時也可能導(dǎo)致過度治療。因此，維持化療到底是應(yīng)持續(xù)到疾病進展，或者維持化療多長時間停藥，還有待臨床試驗進一步明確。

　　4、哪些病人能夠從維持化療中獲益？轉(zhuǎn)移性鼻咽患者的臨床生物學(xué)行為具有很大的個體差異性，如何篩選出能從維持化療中獲益的亞組還需要進一步研究。

　　5、維持化療對于患者的生存質(zhì)量的影響尚缺乏評估。目前大部分的臨床研究重點在于觀察維持化療對鼻咽癌患者的PFS或OS的改善作用以及毒性反應(yīng)的評估，而對于患者生活質(zhì)量的評估甚少。然而，對于晚期鼻咽癌患者，生存質(zhì)量應(yīng)作為評價維持化療療效的一個重要指標(biāo)。

　　目前有兩項前瞻性Ⅲ期隨機對照臨床研究在進行中。

　　一項是中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭翔教授負責(zé)的臨床研究項目“卡培他濱用于初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌維持化療”，在姑息化療4-6個周期后，比較卡培他濱+最佳支持治療和單純最佳支持治療。該研究的主要觀察終點是PFS。

　　另一項是上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的孔琳教授和陸嘉德教授牽頭的項目“口服FU維持化療對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療的療效――多中心Ⅲ期臨床研究”。該項目通過比較常規(guī)化療后加或不加維持化療對遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的遠期療效，探討維持化療后對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的作用；同時通過比較兩種不同維持化療用藥時期，探討合適的維持化療時間。該研究的主要觀察終點是OS。期待這兩項臨床研究能夠為維持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

　　小結(jié)

　　遠處轉(zhuǎn)移是目前鼻咽癌患者治療失敗的主要原因。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌以姑息性化療為主，療效較差。維持化療在晚期胃癌、局部晚期非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腸癌、乳腺癌等患者中顯示出生存優(yōu)勢，但在遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用尚未明確?？诜蜞奏ゎ愃幬锞哂杏盟幏奖?、低毒且對鼻咽癌有效的優(yōu)勢，可能使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者從維持化療中獲益。期待進行中的前瞻性Ⅲ期隨機對照臨床研究結(jié)果能夠為維持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的應(yīng)用提供更多依據(jù)。