如預期的那樣，研究人員開(kāi)發(fā)出了這樣的一種藥物，它能夠引起HIV高速突變。然而2011年的一項小型臨床實(shí)驗報告稱(chēng)，其并沒(méi)有清除患者體內的病毒。在一項新研究中，Essigmann和同事們確定了這一藥物背后的作用機制，他們認為這可以幫助他們開(kāi)發(fā)出更好的藥物版本以更快的速度破壞病毒。
他們說(shuō)，這類(lèi)藥物可以幫助對抗仍然存在于患者T細胞中的殘留病毒。通過(guò)給予通常用于治療HIV的三聯(lián)藥物這些患者的疾病獲得了長(cháng)期的緩解。然而由于這些病毒會(huì )周期性地再度出現，患者必須無(wú)限期地繼續服用藥物雞尾酒，被認為是“無(wú)法治愈”的。
Essigmann說(shuō)：“這確實(shí)是HIV中最大的一個(gè)問(wèn)題。我們希望通過(guò)在很長(cháng)的一段時(shí)間給予這類(lèi)治療，有可能讓患者的HIV潛伏池突變至一定的程度，使得它無(wú)法再引起活動(dòng)性疾病。”
在發(fā)表于7月28日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項新研究中，研究人員發(fā)現了一種叫做KP1212的藥物誘導HIV基因突變的確切機制。麻省理工學(xué)院博士后DeyuLi、BogdanFedeles和VipenderSingh，以及麻省理工學(xué)院研究生ChunteSamPeng是這篇論文的主要作者。Essigmann和前麻省理工學(xué)院教授A(yíng)ndreiTokmakoff是這篇論文的共同資深作者。
在HIV感染細胞后，它會(huì )快速地生成自身的遺傳物質(zhì)拷貝。這種拷貝非常容易出錯，因此病毒能夠很快地突變。這通常導致了病毒能夠逃避免疫系統和人造藥物，由此幫助病毒生存下來(lái)。在上世紀90年代末的一次會(huì )議中，Essigmann從一名進(jìn)化生物學(xué)家那里了解到，如果能夠迫使病毒的突變率增高兩倍，它將無(wú)法生成功能性的蛋白質(zhì)。
Essigmann和華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授LawrenceLoeb開(kāi)始合作來(lái)探討這一想法。Essigmann一直在開(kāi)發(fā)模擬自然核苷酸——A、C、T和G堿基的化合物，這些化合物可通過(guò)結合錯誤的配體來(lái)誘導遺傳突變。Loeb則是聚合酶方面的專(zhuān)家。
與華盛頓免疫學(xué)教授和HIV專(zhuān)家JamesMullins一起，Essigmann和Loeb設計出了一種叫做5-hydroxycytosine的分子，這一結果描述在1999年的一篇PNAS論文上。當給予實(shí)驗室培養的HIV感染細胞這一分子時(shí)，其整合到了病毒基因組中取代天然形式的胞嘧啶。在25個(gè)病毒復制周期內，這些感染細胞中的HIV病毒群瓦解。
研究人員隨后成立了一家Koronis制藥公司，開(kāi)發(fā)出了誘變力比5-hydroxycytosine高100倍的化合物KP1212。在一項針對32名患者的為期4個(gè)月的臨床試驗中，患者病毒DNA中的突變發(fā)生了累積，但還不足以破壞病毒群。此外，他們也證實(shí)了這一藥物是安全的：它沒(méi)有讓患者自身DNA發(fā)生突變，其部分原因是他們設計這一藥物使得人類(lèi)DNA聚合酶無(wú)法接受它。
在這篇PNAS新文章中，研究員人員利用先進(jìn)的光譜學(xué)技術(shù)分析了KP1212促進(jìn)互變異構的能力。這使得研究人員看到了KP1212將自身插入到基因組中時(shí)，它可以在5種不同的形狀之間進(jìn)行切換。其中一些像胞嘧啶一樣，與鳥(niǎo)嘌呤配對。而一些互變異構體像胸腺嘧啶一樣，因此它們將與腺嘌呤配對，引入突變。
“5種分子在納秒時(shí)間尺度上改變形狀，每種形狀都有著(zhù)一種不同的堿基配對特性，因此你將看到KP1212配對堿基的混亂性，”Singh說(shuō)。
為了看到形態(tài)轉變，研究人員利用了NMR和Tokmakoff開(kāi)發(fā)的2D紅外線(xiàn)光譜技術(shù)。這一技術(shù)使得科學(xué)家們能夠確定核酸堿基的原子組成和結構。
隨后，利用Essigmann實(shí)驗室開(kāi)發(fā)的一種遺傳工具，研究人員確定KP1212誘導了10%HIV基因組突變率。基于這些研究結果，Essigmann估計如果KP1212能夠將HIV突變率提高兩倍，它可以在1-2年時(shí)間清除患者體內的病毒。
Koronis希望能夠開(kāi)展更長(cháng)期的KP1212實(shí)驗，并有興趣開(kāi)發(fā)出能夠以更快地速度起作用的藥物，通過(guò)改變分子的一些化學(xué)特征及測試它們是否加速突變率來(lái)實(shí)現這一目標。
（實(shí)習編輯：羅冉）
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