司他夫定膠囊，主要成分是司他夫定，可用于不能耐受齊多夫定或對齊多夫定反應不佳的患者，也可用于治療3個(gè)月至12歲的兒童HIV感染患者。那么，司他夫定膠囊的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

司他夫定膠囊是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】司他夫定。

【性狀】本品膠囊內容物為白色粉末。

【適應癥/功能主治】司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用,用于治療I型HIV感染。臨床用藥:關(guān)于本品與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV感染病人,現已有數項其二聯(lián)和三聯(lián)用藥的臨床研究結果。其中有一項編號為STARTl的多中心的臨床研究。此項開(kāi)放隨機研究在202個(gè)首次接受治療的患者身上,比較了本品(40mg,BID)加用拉米夫定和indinavir,齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結果顯示,在48周內,無(wú)論是HIVRNA的抑制程度,還是CD4細胞的增加,兩種治療方案作用相同。在1992年至1994年,有一項編號為AI455—019的隨機雙盲研究收集了822個(gè)有一系列與HIV有關(guān)的癥狀的病例,比較了本品和齊多夫定的療效,結果表明,兩者對HIV疾病的進(jìn)展和死亡的作用相同。

【用法用量】本品用藥間隔為12小時(shí)，服藥與進(jìn)餐無(wú)關(guān)。1.成人：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次40mg，1日2次；體重[60kg，1次30mg，1日2次。2.兒童：體重[30kg，1次1mg/kg，1日2次；體重≥(greaterthanorequalto)30kg，按照成年患者給藥。3.劑量調節：患者服藥后若出現手足麻木、刺痛，需注意外周神經(jīng)病變。這些癥狀在少年兒童中難以發(fā)現。若治療中出現以上癥狀，應立即終止司他夫定的治療，癥狀可自動(dòng)消失。但在某些病例中癥狀會(huì )加劇。待癥狀完全消失后，成年人可用以下劑量繼續服藥：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次20mg，1日2次；體重[6kg，1次15mg，1日2次。4.兒童用量為推薦劑量的一半。5.繼續使用本品后，若再發(fā)生神經(jīng)病變，需考慮完全停止本品治療。6.腎功能不全者：腎功能不全者用量如下：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，肌酐清除率]50mL/min者-40mg/12小時(shí)，肌酐清除率為26-50mL/min者-20mg/12小時(shí)，肌酐清除率為10-25mL/min者-20mg/24小時(shí)；體重[60kg，肌酐清除率]50mL/min者-30mg/12小時(shí)，肌酐清除率為26-50mL/min者-15mg/12小時(shí)，肌酐清除率為10-25mL/min者-15mg/24小時(shí)。7.血透患者：推薦劑量為：體重≥(greaterthanorequalto)60kg，20mg/24小時(shí)；體重[60kg，15mg/24小時(shí)，在完成血透后或非血透日的同一時(shí)間服用。

【不良反應】15-21%的病人出現外周神經(jīng)癥狀，另外常出現的不良反應有過(guò)敏反應、寒顫、發(fā)熱、頭疼、腹痛、腹瀉、惡心、失眠、厭食。低于1%的病例出現胰腺炎，另有貧血、白細胞缺乏癥和血小板缺乏癥，乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可見(jiàn)焦慮、抑郁、神經(jīng)炎、眩暈、嗜睡、神經(jīng)痛、精神錯亂、哮喘、呼吸困難。

【禁忌】對本品過(guò)敏者禁用。

【注意事項】1.警惕外周神經(jīng)痛：外周神經(jīng)痛表現為手腳麻木、刺痛。有外周神經(jīng)痛病史的病人發(fā)病率較高，應酌情調整劑量，并謹慎使用任何會(huì )加劇外周神經(jīng)痛的藥物。2.乳酸性酸中毒／脂肪變性重度肝腫大：包括司他夫定在內的抗逆轉錄酶核苷類(lèi)似物單獨或聯(lián)合用藥會(huì )產(chǎn)生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至致命的病例均有報導。這些病例多發(fā)于婦女。當給予任何病人以司他夫定時(shí)，應小心，特別是對已發(fā)現肝疾病的患者。病人一旦在臨床或實(shí)驗中發(fā)現乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應停止用藥。3.胰腺炎：胰腺炎可能致命，與去羥肌苷和／或羥基脲聯(lián)用時(shí)發(fā)生胰腺炎的幾率增高。故有胰腺炎史或先期癥狀出現時(shí)，應立即停止用藥。4.本藥不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如機會(huì )致病菌感染，另外，本藥也不能預防HIV通過(guò)性接觸或血液傳染。

【兒童用藥】臨床研究表明，與成人沒(méi)有顯著(zhù)差異。

【老年患者用藥】目前未在65歲以上老年患者中進(jìn)行臨床研究，但老年人通常有腎功能衰退，應注意調整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未對妊娠婦女應用本品進(jìn)行嚴格的研究，除非特殊需要，妊娠婦女建議不要服用本品。

【藥物相互作用】藥物相互作用研究證明以下藥物與司他夫定沒(méi)有顯著(zhù)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)影響：去羥肌苷、拉米夫定、奈韋拉平。齊多夫定會(huì )競爭性抑制司他夫定的磷酸酰化，因此禁止與齊多夫定聯(lián)合用藥。

【藥物過(guò)量】曾報道成年患者服用12-24倍推薦劑量未顯示任何劇烈的毒性。長(cháng)期過(guò)量服用會(huì )引起周?chē)窠?jīng)痛及肝功能損害。司他夫定可由血液透析除去，但腹膜透析能否除去還未研究。

【藥理毒理】1.作用機制：司他夫定是胸苷類(lèi)似物,對體外人類(lèi)細胞中HIV的復制有抑制作用。司他夫定被細胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉錄酶,其機制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭(Ki=0.0083-0.032μM),以及摻入至病毒DNA,因司他夫定無(wú)3'羥基,從而終止DNA鏈的延長(cháng)。三磷酸司他夫定抑制細胞β和γDNA多聚酶,也顯著(zhù)減少線(xiàn)粒體DNA的合成。2.體外HIV敏感性：使用外周血單核細胞、單核細胞和成淋巴細胞細胞株,測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實(shí)驗和臨床分離出的HIV,50%抑制病毒復制的藥物濃度(ED50)范圍在:0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗中,司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用,隨兩個(gè)藥物的濃度比例不同,它們體外的抗病毒作用有時(shí)相加,有時(shí)拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定,司他夫定對人體內HIV復制的抑制作用尚不明確。3.耐藥性:從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎,目前尚未確定。同樣,敏感性的臨床意義也不明確。4.交叉耐藥:司他夫定治療后從11個(gè)病人中分離出HIV。其中有5個(gè)產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個(gè)產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性(7—29倍),此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。致癌作用、致突變作用和生育力損害:一項為期兩年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(shí)(此倍數系據兩者總吸收量,即AUC的比例),均無(wú)發(fā)現致癌作用,當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨床推薦劑量的250倍和732倍時(shí),小鼠和大鼠中出現良性和惡性肝臟腫瘤,雄性大鼠出現尿路膀胱腫瘤。在A(yíng)mes試驗、大腸桿菌逆向突變試驗和CH0/HGPRT哺乳類(lèi)細胞順向突變試驗,無(wú)論有無(wú)代謝活化,司他夫定均無(wú)致突變作用。在體外人類(lèi)淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內小鼠微核試驗,司他夫定均呈陽(yáng)性。無(wú)代謝活化的情況下,司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間,能增加人類(lèi)淋巴細胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間,能增加小鼠成纖維細胞轉型灶的發(fā)生頻率。體內微核試驗顯示,小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓細胞發(fā)生突變。按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠試驗中沒(méi)有造成生育能力損害。分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗,當暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時(shí),均無(wú)證據表明有致畸性。當給予鼠399倍人類(lèi)的暴露劑量時(shí),胸骨節骨化不全或末骨化這—常見(jiàn)骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加,而當給予216倍于人類(lèi)的暴露劑量時(shí),未觀(guān)察到有影響。當給予人類(lèi)暴露劑量的216倍時(shí),可見(jiàn)輕微的種植后丟失,而給予接近135倍量時(shí),未見(jiàn)有影響。給予399倍的人類(lèi)暴露劑量時(shí),早期新生鼠(生后4天內)的死亡率升高,而接近l35倍量時(shí),新生鼠存活率沒(méi)有影響。鼠的研究表明,司他夫定可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎仔體內,胎仔組織內的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據動(dòng)物生殖毒性的研究來(lái)推測人類(lèi)的反應。

【藥代動(dòng)力學(xué)】已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動(dòng)力學(xué)。無(wú)論是單劑量給藥,還是多劑量給藥,在0.03到4mg/kg劑量范圍內,血漿峰濃度(Cmax)和曲線(xiàn)下面積(AUC)與劑量成正比。每隔6、8或12小時(shí)重復給藥,均無(wú)顯著(zhù)的司他夫定積蓄。吸收：口服后吸收迅速,給藥后1hr內達血藥峰濃度。分布：在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內,司他夫定與血清蛋白的結合微弱,可不予考慮。司他夫定在紅細胞和血漿中的分布相同。代謝：司他夫定在人體內的代謝情況尚未被闡明。排泄：無(wú)論何種給藥途徑,司他夫定有40%通過(guò)腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球濾過(guò)外,還存在腎小管主動(dòng)分泌。

【有效期】18月。

【批準文號】國藥準字H20020548。

【生產(chǎn)企業(yè)】東北制藥集團沈陽(yáng)第一制藥有限公司。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）