富馬酸喹硫平片，主要成分是富馬酸喹硫平，用于治療精神分裂癥和治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。那么，富馬酸喹硫平片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？詳細說(shuō)明？

富馬酸喹硫平片是處方藥，其詳細說(shuō)明書(shū)是：

【主要成份】本品主要成份為富馬酸喹硫平。

【性狀】本品0.2克為雙凸圓形薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】本品用于治療精神分裂癥和治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。

【用法用量】口服。一日2次，飯前或飯后服用。

成人：

1.用于治療精神分裂癥：

治療初期的日總劑量為：第一日50mg，第二日100mg，第三日200mg，第四日300mg。

從第四日以后，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為每日300-450mg。可根據患者的臨床反應和耐受性將劑量調整為每日150-750mg。

2.用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作：

當用作單一治療或情緒穩定劑的輔助治療時(shí)，治療初期的日總劑量為第一日100mg，第二日200mg，第三日300毫克，第四日400mg。到第六日可進(jìn)一步將劑量調至每日800mg，但每日劑量增加幅度不得超過(guò)200mg。

可根據患者的臨床反應和耐受性將劑量調整為每日200-800mg，常用有效劑量范圍為每日400-800mg。

老年患者：

與其它抗精神病藥物一樣，本品慎用于老年患者，尤其在開(kāi)始用藥時(shí)。老年患者的起始劑量應為每日25mg。隨后每日以25-50mg的幅度增至有效劑量，但有效劑量可能較一般年輕患者低。

腎臟和肝臟損害患者：

口服喹硫平后的清除率在腎臟和肝臟損害的患者中下降約25%。喹硫平在肝臟中代謝廣泛，因此應慎用于肝臟損害的患者。

對腎臟或肝臟損害的患者，本品的起始劑量應為每日25毫克。隨后每日以25-50mg的幅度增至有效劑量。

或遵醫囑。

【不良反應】

1.至少發(fā)生一次三酰甘油≥200mg/dL(>2.258mmol/L)。

2.至少發(fā)生一次膽固醇≥240mg/dL(>6.2064mmol/L)。

3.與其它抗精神病藥物一樣，本品也可能引起體重增加，主要發(fā)生在治療的前幾周。

4.至少發(fā)生一次空腹血糖≥7.0mmot/L或非空腹血糖≥11.1mmol/L。

5.這些不良反應發(fā)生率的計算僅來(lái)自上市后數據。

6.至少發(fā)生一次血小板數≤100x109/L。

7.僅在雙相抑郁的臨床試驗中觀(guān)察到本品導致吞咽困難的發(fā)生率高于安慰劑。

8.根據臨床試驗不良事件報告，血清肌酸磷酸澈酶升高與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征無(wú)關(guān)。

9.十分罕見(jiàn)有糖尿病患者在服用喹硫平的治療期間導致糖尿病加重的報告。

中性粒細胞減少：在安慰劑對照的單藥治療基線(xiàn)中性粒細胞>1.5=lO9L患者的試驗中，本品治療的患者中。至少發(fā)生一次中性粒細胞致<1.5x109/L的患者為1.72%。安慰劑組為0.73%．在所有臨床試驗（安慰劑對照；開(kāi)放性；陽(yáng)性對照；患者基線(xiàn)中性粒細胞數>1.5x109L)中，本品治療的患者中至少發(fā)生一次中性粒細胞數<0.5x109/L的比例為0.21%，安慰劑組為O%。本品治療的患者者中至少發(fā)生一次中性粒細胞數≥0.5x109/l并<1.OxlO9/L的比例為0.75%，安慰劑組為0.11%）。

錐體外系癥狀：在短期、安慰劑對照的精神分裂和雙相躁狂患者的臨床試驗中，錐體外系癥狀的發(fā)生率與安慰劑相似（精神分裂癥：本品為7.8%，安慰劑為8．O%；雙相躁狂：本品為11.2%，安慰劑為11.4%)。

在抗精神病藥物使用中，QT延長(cháng)、室性心律失常、不明原因猝死、心跳驟停和尖端扭轉型室速報道非常罕見(jiàn)，并且認為是同類(lèi)藥物作用。

(詳見(jiàn)包裝內部說(shuō)明書(shū))

【禁忌】對本品中任何成分過(guò)敏的患者。

【警告】

1.患有癡呆相關(guān)精神病的老年人

本品尚未批準治療癡呆相關(guān)精神病的患者。

在隨機的安慰劑對照的非典型抗精神病藥物治療癡呆患者臨床試驗中，腦血管不良事件的風(fēng)險大約升髙3倍。該風(fēng)險升高的機制尚未明確。對于其它抗精神病藥物或其它患者也不能排除該風(fēng)險升高。

本品用于有卒中風(fēng)險因素的患者時(shí)應謹慎。

2.自殺/自殺念頭或臨床惡化

雙相情感障礙中的抑郁與自殺念頭，自我傷害和自殺（自殺相關(guān)事件）的風(fēng)險升高有關(guān)，該風(fēng)險會(huì )持續至病情減輕為止。因為在治療開(kāi)始的數周或更長(cháng)的時(shí)間內病情可能不會(huì )出現改善，應密切監測患者直至病情改善。通常的臨床經(jīng)驗表明在恢復早期，自殺風(fēng)險可能升高。

在雙相情感陣礙的重性抑郁發(fā)作患者的臨床試驗中，喹硫平治療組與安慰劑組相比（分別為3.0%和0%)，在25歲以下的青年成人患者中觀(guān)察到自殺相關(guān)的事件風(fēng)險升高。

3.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征

抗精神病藥物（包括本品）治療會(huì )伴發(fā)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。臨床表現包括高熱、精神狀態(tài)改變、肌肉強直、植物神經(jīng)功能紊亂以及肌酸磷酸激酶活性增加。若出現此種情況，應停用本品并給予適當的治療。

4.遲發(fā)性運動(dòng)障礙

與其它抗精神病藥物一樣，長(cháng)期服用本品治療也有導致遲發(fā)性運動(dòng)障礙的可能性。如果出現遲發(fā)性運動(dòng)障礙的體征和癥狀，應考慮減少本品劑量或停用。

5.心血管疾病

本品應慎用于已知有心血管疾病、腦血管疾病或其它有低血壓傾向的患者。

與其它具有α1腎上腺素能阻斷作用的抗精神病藥物一樣，本品可能導致直立性低血壓（伴有頭暈），心動(dòng)過(guò)速，在某些患者會(huì )有暈厥；這些事件多發(fā)生于開(kāi)始的劑量增加期。在老年患者中直立性低血壓現象較年輕患者多見(jiàn)。

6.QT間期延長(cháng)

在臨床試驗以及遵循說(shuō)明書(shū)的使用中，使用喹硫平不伴發(fā)絕對QT間期的持久性延長(cháng)。但是，藥物過(guò)量時(shí)，觀(guān)察到QT間期延長(cháng)。與其它抗精神病藥物一樣，本品應慎用于有心血管疾病或有QT間期延長(cháng)家族史的患者。而且，與其它已知會(huì )延長(cháng)QT間期的藥物，以及與精神安定藥合用時(shí)應當謹慎。尤其是用于老年患者，先天性QT延長(cháng)綜合征患者，充血性心力衰竭患者，心臟肥大患者，低血鉀患者或低血鎂患者。

7.嚴重的中性粒細胞減少

在臨床試驗中，嚴重的中性粒細胞減少（中性粒細胞數＜0.5×109/L報道不常見(jiàn)。絕大部分的中性粒細胞減少在喹硫平開(kāi)始治療的數月內發(fā)生。沒(méi)有明顯的劑量關(guān)系。可能引起中性粒細胞減少的風(fēng)險因素包括基線(xiàn)白細胞數低以及藥物引起中性粒細胞減少的病史。中性粒細胞數＜1.0×109/L的患者應停用本品。應觀(guān)察患者感染的體征，癥狀以及中性粒細胞數（直至它們超過(guò)1.5×109/L）。

8.癲癇

在臨床對照試驗中，服用本品的患者的癲癇發(fā)生率與服用安慰劑的患者無(wú)區別。與其它抗精神病藥物一樣，當本品用于治療有癲癇史的患者時(shí)應予以注意。

9.困倦

本品治療與困倦及相關(guān)癥狀(例如鎮靜)有關(guān)，通常是在治療的前兩周，一般持續給藥后即可消除。

10.急性撤藥反應

在評估停藥癥狀的急性安慰劑對照單藥治療的臨床試驗中，觀(guān)察到的最常見(jiàn)的撤藥癥狀為：失眠、惡心、頭痛、腹瀉、嘔吐、頭暈和易激惹。在停藥一周后這些反應的發(fā)生率明顯降低。在突然停用高劑量的喹硫平后，除急性撤藥反應外，可能還會(huì )出現精神病癥狀復發(fā)，同時(shí)還有報告出現非自主運動(dòng)障礙（如靜坐不能，張力障礙和運動(dòng)障礙）。因此，建議本品在至少一至兩周內逐步撤藥。

11.對肝臟的影響

在服用本品的某些患者曾觀(guān)察到出現無(wú)癥狀的血清轉氨酶（ALT,AST）或γ-GT水平增高。如果出現黃疸，應中止使用本品。

12.高血糖

有高血糖及原有糖尿病加重的報告。糖尿病患者及糖尿病高危人群服用本品時(shí)建議進(jìn)行適當的臨床監測。

13.脂類(lèi)

在使用本品的臨床試驗中觀(guān)察到三酰甘油和膽固醉升高。應適當地控制脂類(lèi)的升高。

14.體重增加

臨床試驗中曾發(fā)現體重增加的病例。使用本品治療的患者應定期監測體重。

臨床研究中觀(guān)察到部分患者有發(fā)生體重、血糖或血脂代謝參數惡化，這些參數的變化應根據臨床酌情處理。

15.白內障

犬類(lèi)長(cháng)期治療研究表明，喹硫平可引起白內障的產(chǎn)生。在成人、兒童和青少年長(cháng)期治療中也發(fā)現晶狀體改變，但尚未明確是否與喹硫平有因果關(guān)系。目前尚不能排除晶狀體改變的可能性。因此建議本品治療開(kāi)始時(shí)或治療開(kāi)始后的短期以及長(cháng)期治療期間，每隔6個(gè)月通過(guò)裂隙燈或其它適宜的較敏感的方法檢査晶狀體，及早發(fā)現白內障。

16.高催乳素血癥

在臨床試驗中，本品治療組和安慰劑治療組催乳素水平升高至有臨床意義值的發(fā)生率分別為3.6%(158/4416)和2.6%(51/1968)。與其它拮抗多巴胺D2受體的藥物相同，喹硫平可升高某些患者的催乳素水平，而且長(cháng)期治療期間可持續。高催乳素血癥不論病因如何，均可抑制下丘腦，減少垂體促性腺激素分泌。而這可相應地通過(guò)損傷男性和女性患者性腺類(lèi)固醇生成而抑制生殖系統功能。服用可使催乳素升高化合物的患者中有溢乳、閉經(jīng)、男性乳房發(fā)育和陽(yáng)瘺的報告。長(cháng)期高催乳素血癥如果與性腺功能減退并存，可導致男性和女性患者骨密度減低。

17.陰莖異常勃起

上市之前已收到1例使用本品的患者出現陰莖異常勃起的報告。盡管尚未明確是否與本品有因果關(guān)系，但已知其它具有α-腎上腺素阻滯作用的藥物可誘發(fā)陰莖異常勃起，故認為本品也有這一可能性。重度陰莖異常勃起需手術(shù)干預治療。

18.體溫調節

抗精神病藥物可擾亂機體降低核心體溫的能力，但本品尚未見(jiàn)報道。本品用于可能使核心體溫升高的情況（如運動(dòng)過(guò)度、暴露于極端高溫、合并使用具有抗膽堿能活性的藥物，或出現脫水)的患者時(shí)應給予適當護理。

19.吞咽困難

食管運動(dòng)功能障礙和誤吸被認為與抗精神病藥使用有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，特別是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。本品和其它抗精神病藥應慎用于有吸入性肺炎危險的患者。

【注意事項】

1.乳糖

本品含有乳糖。患有少見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應服用本品。

2.對駕駛和操作機器的影響

由于本品可能會(huì )導致困倦。因此對操作危險機器包括駕駛車(chē)輛的患者應予提醒。

【兒童用藥】本品用于兒童和青少年的安全性和有效性尚未進(jìn)行評價(jià)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品用于人類(lèi)妊娠時(shí)的療效和安全性尚未肯定(對動(dòng)物的生殖毒性資料見(jiàn)【藥理毒理】)。因此，只有在獲益大干潛在風(fēng)險的情況下，本品才能用于妊娠患者。喹硫平在人類(lèi)乳汁中的排泄情況尚不清楚。哺乳婦女若服用本品應建議其在服藥期間中斷哺乳。

【藥物相互作用】1.由于喹硫平主要具有中樞神經(jīng)系統作用，本品在與其它作用于中樞神經(jīng)系統的藥物或含酒精的飲料臺用時(shí)應當謹慎。2.本品與鋰鹽制劑合用不會(huì )影響鋰的藥代動(dòng)力學(xué)。3.當本品與丙戊酸半鈉聯(lián)合用藥，丙戊酸和喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì )發(fā)生有臨床意義的改變。（丙戊酸半鈉是一穩定的配位化臺物，含1：1摩爾比的丙戊酸鈉和丙戊酸）。?4.合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會(huì )顯著(zhù)改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但本品與硫利達嗪合用時(shí)會(huì )增加本品喹硫平的清除率。?5.喹硫平不會(huì )誘導與安替比林代謝有關(guān)的肝臟酶系統。但是，在一項多劑量臨床試驗中，評價(jià)了患者在卡馬西平（一種已知的肝酶誘導劑）治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結果表明合用卡馬西平顯著(zhù)增加喹硫平的清除率。這種增加使喹硫平的全身吸收水平（按AUC計）比單獨服用時(shí)降低了13%；而在部分患者可觀(guān)察到更顯著(zhù)的效果，即出現較低的血漿濃度，因此對于每個(gè)患者應根據臨床反應考慮使用更高劑量的本品。應注意的是，本品用于治療精神分裂癥時(shí)每日最大推薦劑量為750mg/天，用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作時(shí)每日最大推薦劑量為800mg/天，故僅在對個(gè)別患者認真評估了風(fēng)險與獲益之后方可考慮持續使用更高的劑量。?6.本品和另一種微粒體酶誘導劑苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果將喹硫平與苯妥英或其它肝酶誘導劑（如巴比妥類(lèi)、利福平）合用，為保持抗精神病癥狀的效果，應增加本品的劑量。如果停用苯妥英或卡馬西平或其它肝酶誘導劑并換用一種非誘導劑（如丙戊酸鈉）則本品的劑量需要減少。?7.在細胞色素酶P450中，介導喹硫平代謝的主要酶類(lèi)為CYP3A4。與西咪替丁（一種已知的P450酶抑制劑）臺用不會(huì )改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。與抗抑郁藥丙咪嗪（一種已知的CYP2D6抑制劑）或氟西汀（一種已知的CYP3A4和CYP2D6抑制劑）合用不會(huì )顯著(zhù)改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但如果本品與CYP3A4的強抑制劑（如唑類(lèi)抗真菌藥、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素或蛋白酶抑制劑）合用需謹慎（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。8.本品與可導致電解質(zhì)失衡或QTC間期延長(cháng)的藥物合用時(shí)，應謹慎。

【藥物過(guò)量】在臨床試驗中，有急性過(guò)量服用本品13.6g后死亡的報告。在上市后的使用經(jīng)驗中，有單獨服用本品6g后死亡的報告。但是，也有急性過(guò)量服用本品30g后仍然存活的報告。在上市后的使用經(jīng)驗中，非常罕見(jiàn)有單獨使用喹硫平過(guò)量導致死亡或昏迷或QT延長(cháng)的報告。一般情況下本品過(guò)量所報告的癥狀和體征是該藥的已知藥理學(xué)作用的增強，即困倦和鎮靜，心動(dòng)過(guò)速和低血壓。已有嚴重心血管疾病的患者藥物過(guò)量的作用風(fēng)險升高（參見(jiàn)【注意事項】心血管疾病）處理：喹硫平無(wú)特異性解毒劑。遇到嚴重中毒的患者，應考慮涉及多種藥物的可能性，并建議采取積極的監護措施，包括開(kāi)通良好的氣道，保證足夠的供氧和通氣，同時(shí)監測和維持心血管功能。盡管未研究藥物過(guò)量時(shí)如何防止吸收，但嚴重中毒時(shí)可進(jìn)行洗胃，如果可能，在攝入后1小時(shí)內進(jìn)行。應考慮使用活性炭。應采取嚴密的醫療監護和監測，直到患者恢復。

【藥理毒理】藥理作用1．作用機制喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物。喹硫平及其在人血漿中的代謝物N-脫烴基喹硫平可與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體作用。在腦中，喹硫平及N-脫烴基喹硫平對5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺D1和多巴胺D2受體具有親和力。在腦中，喹硫平對5-羥色胺(5-HT2)受體的親和力高于多巴胺D1和多巴胺D2受體N-脫烴基喹硫平對去甲腎上腺索轉運蛋白(NET)具有高度親和力。喹硫平和N-脫烴基喹硫平對組胺和腎上腺索能αl受體也有高度親和力，而對腎上腺索能α2受體和5-羥色胺(5-HT1)受體親和力較低。喹硫平對膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒(méi)有親和力。2．非臨床藥效喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽(yáng)性結果。它還能阻斷多巴胺拮抗劑的作用，無(wú)論是行為還是電生理學(xué)測試，并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是D2受體阻斷的神經(jīng)化學(xué)指標。動(dòng)物試驗結果所預測的EPS發(fā)生的可能性顯示：有效阻斷多巴胺D2受體的喹硫平劑量只導致輕微的強直癥：喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統Al0多巴胺能神經(jīng)元的放電而對與運動(dòng)功能有關(guān)的黑質(zhì)紋狀體A9神經(jīng)元作用較弱：對神經(jīng)阻滯劑過(guò)敏的猴子，喹硫平只顯示出輕微的導致肌張力障礙的作用。N-脫烴基喹硫平代謝物對本品在人體的藥理學(xué)作用強度尚未明確。3．臨床療效三項安慰劑對照的臨床試驗結果，包括一項喹硫平劑量為每日75-750mg的試驗顯示，喹硫平所致EPS發(fā)生率與安慰劑組EPS發(fā)生率或合用抗膽堿能藥物EPS發(fā)生率無(wú)差異。在四個(gè)對照臨床試驗中，評估了本品(最高用藥劑量至800mg)分別作為單一治療和輔助鋰劑或丙戊酸半鈉治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的情況，本品和安慰劑對照組在EPS的發(fā)生率和聯(lián)合使用抗膽堿能藥物方面沒(méi)有差別。喹硫平不產(chǎn)生持久的催乳素升高現象。在一項多種固定劑量臨床試驗的結果中表明，不同喹硫平劑量組所出現的催乳索水平變化沒(méi)有差異，與安慰劑組之間也無(wú)差異。臨床試驗顯示，喹硫平對治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效。一項與氯丙嗪，兩項與氟哌啶醇對照的試驗顯示，喹硫平的短期療效與對照藥物相當。臨床試驗顯示，本品無(wú)論作為單一治療還是作為輔助治療，在降低雙相情感障礙患者的躁狂癥狀上都是有效的。對于有效者其最后一周的平均中位劑量約為600mg，有效者中約85%的劑量范圍在每日400-800mg。

【藥代動(dòng)力學(xué)】喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進(jìn)食對喹硫平的生物利用度無(wú)明顯影響。喹硫平的血漿蛋白結合率為83%。活性代謝物N-脫烴基喹硫平的穩態(tài)峰濃度為喹硫平的35%。喹硫平及N-脫烴基喹硫平的消除半衰期分別約為7和12小時(shí)。臨床試驗證實(shí)，每日兩次給藥時(shí)喹硫平是有效的。正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究資料進(jìn)一步證實(shí)，該藥對5-HT2和D2受體的占位作用在給藥后可持續12小時(shí)。?喹硫平和N-脫烴基喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)是線(xiàn)性的，無(wú)性別差別。老年人喹硫平的平均清除率較18-65歲成年人低30-50%。?嚴重腎損害(肌酐清除率低于30ml/min/73m2)和肝損害（穩定性酒精性肝硬化）的患者，喹硫平的平均血漿清除率可下降約25%，但個(gè)體一清除率值都在正常人群范圍之內。在尿中，游離喹硫平和人血漿活性代謝物N-脫烴基喹硫平的平均摩爾比例小于5%。

【有效期】36月。

【批準文號】H20130039。

【生產(chǎn)企業(yè)】AstraZenecaUKlimited(英國)(阿斯利康制藥有限公司分裝)。

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（實(shí)習編輯：李嘉穎）