拉莫三嗪片(利必通)的藥理毒理如下：1.藥理作用作用機制：藥理學(xué)研究結果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。在培養的神經(jīng)細胞中，它產(chǎn)生一種應用和電壓依從性阻滯持續的反復放電，同時(shí)抑制病理性谷氨酸釋放(這種氨基酸對癲癇發(fā)作的形成起著(zhù)關(guān)鍵性的作用)，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。2.藥效學(xué)：在評價(jià)藥物對中樞神經(jīng)系統作用的試驗中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得結果與安慰劑無(wú)異；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明顯損害細微視覺(jué)運動(dòng)的協(xié)調和眼球運動(dòng)，增加身體的擺動(dòng)和產(chǎn)生主觀(guān)的鎮靜作用。在另一項研究中，單劑口服600mg的卡馬西平明顯損害了細微視覺(jué)運動(dòng)的協(xié)調和眼球運動(dòng)，此時(shí)身體的擺動(dòng)和心率均增加；然而，服用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結果與安慰劑無(wú)差異。3.毒理研究突變性：大范圍的致突變試驗結果表明，拉莫三嗪片對人類(lèi)無(wú)遺傳學(xué)危險。致癌性：在大、小鼠的長(cháng)期研究中，拉莫三嗪片無(wú)致癌性。拉莫三嗪片有什么藥代動(dòng)力學(xué)？

拉莫三嗪在腸道內吸收迅速、完全，沒(méi)有明顯的首過(guò)代謝。口服給藥后約2.5小時(shí)達到血漿峰濃度。進(jìn)食后的達峰時(shí)間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實(shí)驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)仍呈線(xiàn)性。穩態(tài)時(shí)最高血藥濃度在不同個(gè)體之間差異較大，但在同一個(gè)體，濃度的差異很小。血漿蛋白結合率約為55%；從血漿蛋白置換出來(lái)引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92～1.22L/kg。健康成人，平均穩態(tài)清除率為39±14mL/min。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然后經(jīng)尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無(wú)關(guān)。健康成人的平均消除半衰期是24～35小時(shí)。UDP－葡萄糖醛酸轉移酶已被證實(shí)是拉莫三嗪的代謝酶。在一項Gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀(guān)清除率比正常對照者下降32%，但比值仍在一般人群的范圍內。拉莫三嗪輕度誘導自身代謝取決于劑量。但無(wú)拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動(dòng)力學(xué)的證據。拉莫三嗪與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均半衰期縮短到14個(gè)小時(shí)左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均半衰期增加到近70小時(shí)(參見(jiàn)[用法用量])。清除率隨體重的調整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來(lái)說(shuō)兒童短于成人，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均值接近7個(gè)小時(shí);當單獨與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均值增加到45～50小時(shí)(參見(jiàn)[用法用量])。12名65歲～76歲的健康老年志愿者及12名26歲-38歲的年輕志愿者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37%。但是老年人的平均清除率(0.39mL/min/kg)在年輕人單劑服用30-450mg藥物的9個(gè)研究中所得到的平均清除率(0.31～0.65mL/min/kg)的范圍內。對年輕人和老年人(包括12名進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗的老年癲癇患者)的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明拉莫三嗪清除的不同沒(méi)有臨床意義。單劑服用后，表觀(guān)清除率從20歲的35mL/min降到70歲的31mL/min，降低了12%。接受治療48周后，表觀(guān)清除率從年輕人的41mL/min降到老年人的37mL/min，降低了10%。到目前為止，尚沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對老年癲癇患者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒(méi)有經(jīng)驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明拉莫三嗪的藥代動(dòng)力學(xué)未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。24名不同程度的肝功能受損患者和12名健康受試者作為對照進(jìn)行了單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究。拉莫三嗪的平均表觀(guān)清除率在肝功能受損分級(Child-Pugh分級)A，B，C級的患者中分別為0.31,0.24和0.10mL/min/kg，健康受試對照組為0.34mL/min/kg。通常，B和C級肝功能受損患者服藥應減量(參見(jiàn)[用法用量])。

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（實(shí)習編輯：孫媛媛）