使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，枸櫞酸西地那非片也是如此，那么，枸櫞酸西地那非片的藥理毒性是怎么樣的？

枸櫞酸西地那非片的藥理毒性：

藥理作用：本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。

作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內平滑肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無(wú)直接松弛作用，但能夠通過(guò)抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）來(lái)增強一氧化氮（NO）的作用。當性刺激引起局部NO釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。

體外實(shí)驗顯示：西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠較對其他已知的磷酸二酯酶強（是對PDE6作用的10倍，對PDE1作用的80多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍）。西地那非對PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉化通路有關(guān)。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現色覺(jué)異常的原因。

除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內臟平滑肌以及骨骼肌內也發(fā)現低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實(shí)驗）、抑制血小板血栓形成（體內實(shí)驗）以及舒張外周動(dòng)靜脈（體內實(shí)驗）的基礎。

西地那非對勃起反應的作用：對器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個(gè)雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經(jīng)硬度計測量勃起硬度和持續時(shí)間發(fā)現：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計測量發(fā)現，勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續時(shí)間的試驗顯示，藥效可持續至4小時(shí)，但反應較2小時(shí)時(shí)弱。

西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導致坐位血壓下降（收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg）。服藥后1-2小時(shí)坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無(wú)差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無(wú)關(guān)。在同時(shí)服用硝酸酯類(lèi)藥物的患者這種作用更大。

毒理研究

遺傳毒性：西地那非在以下檢測中均為陰性：細菌和中國倉鼠卵巢細胞的體外致突變實(shí)驗、體外人類(lèi)淋巴細胞遺傳毒實(shí)驗和在體小鼠微核實(shí)驗。

生殖毒性：雌性大鼠給藥36天、雄性大鼠給藥102天，高達60mg/kg體重/天的西地那非（該劑量所達到的AUC值為人類(lèi)男性AUC的25倍以上），未見(jiàn)生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。

在器官形成階段大鼠和家兔接受高達200mg/kg體重/天西地那非，未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。此劑量按mg/m2計算，分別相當于50kg受試者M(jìn)RHD的20倍和40倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實(shí)驗中，給藥36天，安全劑量（NOAEL）為30mg/kg體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類(lèi)AUC的20倍。對妊娠婦女沒(méi)有進(jìn)行充分和嚴格對照的西地那非試驗。

致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給藥24個(gè)月，用藥劑量分別使其體內的非結合西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUCs）達到男性服用人類(lèi)最大推薦劑量（MRHD）100mg時(shí)這一指標的29倍和42倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。小鼠西地那非給藥18－21個(gè)月，當劑量高達10mg/kg體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m2計算約為MRHD的0.6倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。

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（實(shí)習編輯：王博英）