臨床表現

　　隨著(zhù)時(shí)間延長(cháng)和鐵的積累，HHC病人逐漸出現癥狀并漸加重。HHC早期通常無(wú)癥狀或者初始癥狀無(wú)特異性，包括虛弱無(wú)力、關(guān)節痛、昏睡、慢性疲勞、體重減輕(消瘦)、腹痛、皮膚顏色改變、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大臨床表現是皮膚鐵色素沉著(zhù)、繼發(fā)性糖尿病、肝硬化。

　　HFE相關(guān)HHC，男性的臨床表現通常在40～50歲變得明顯;女性患者癥狀常發(fā)生在絕經(jīng)期后，發(fā)病年齡常較男性晚。非HFE基因改變所致HHC與HFE-相關(guān)HHC有共同的臨床特點(diǎn)。青少年HHC：典型者在10～30歲發(fā)病;常見(jiàn)并發(fā)癥包括：DM、性腺功能低下、心律失常、心衰，與HFE相關(guān)HHC相比更常出現心力衰竭。

　　皮膚色素沉著(zhù)：90%～100%的病人有皮膚色素沉著(zhù)。特征性的金屬顏色或石板灰色有時(shí)被描述為青銅色或暗褐色，這是由于黑色素增多(導致青銅色)和鐵沉積(導致灰色色素)沉著(zhù)在真皮中。皮膚干燥，表面光滑、變薄、彈性差，毛發(fā)稀疏脫落。色素沉著(zhù)通常為全身性，但皮膚暴露部位、腋下、外陰部、乳頭、瘢痕等部位可能更為明顯。口腔黏膜及牙齦亦有色素沉著(zhù)。色素沉著(zhù)的分布特點(diǎn)與慢性腎上腺皮質(zhì)機能不全相似。

　　繼發(fā)性糖尿病：見(jiàn)于50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能發(fā)生。早期輕度受損者可無(wú)典型癥狀，中、后期胰島受損嚴重者則可有典型癥狀。晚期并發(fā)癥與其他原因引起的糖尿病相同。未及時(shí)治療者可發(fā)生急性代謝紊亂并發(fā)癥如酮癥酸中毒、非酮癥高滲糖尿病昏迷等。過(guò)去認為胰島B細胞破壞是導致糖尿病的主要原因，但近年發(fā)現有的患者血中胰島素濃度并無(wú)明顯下降，故有人認為鐵有直接拮抗胰島素的作用，可使外周組織對葡萄糖的利用降低，從而導致血糖升高及糖尿病。治療與其他類(lèi)型的糖尿病相似，但HC患者更經(jīng)常伴有明顯的胰島素抵抗。

　　肝臟病變：是HHC最常見(jiàn)的臨床表現。肝腫大可先于癥狀或肝功異常出現，有癥狀的患者中90%以上都可出現肝腫大，其中部分患者幾乎沒(méi)有肝功能受損的實(shí)驗室證據。轉氨酶輕度升高見(jiàn)于30%～50%病人，放血療法后，轉氨酶恢復正常。晚期出現肝功能減退和門(mén)靜脈高壓，嚴重者可發(fā)生上消化道出血及肝昏迷，門(mén)靜脈高壓和食道靜脈曲張的出現比其他原因引起的肝硬化少見(jiàn)。HHC的長(cháng)期肝硬化患者中14%(10%～30%)發(fā)生癌變，高于任何類(lèi)型的肝硬化，常作為一種晚期后遺癥出現;大多數腫瘤為多灶性，出現癥狀時(shí)可能已經(jīng)轉移。脾大見(jiàn)于大約半數的有癥狀的患者中。

　　心臟病變：充血性心力衰竭常見(jiàn)，見(jiàn)于約10%的年輕患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的癥狀可能突然出現，若未經(jīng)治療可迅速發(fā)展直至死亡。心臟呈彌漫性擴大，如果沒(méi)有其他明顯的臨床表現可能被誤診為特發(fā)性心肌病。心律失常、心絞痛、心肌梗塞較為少見(jiàn)。心律失常包括室上性過(guò)早搏動(dòng)、陣發(fā)性快速型心律失常、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、房室傳導阻滯、心室顫動(dòng)。

　　內分泌腺功能減退：最常見(jiàn)的為性腺功能減退，可能早于其他臨床癥狀。男性表現為陽(yáng)痿、性欲消失、睪丸萎縮、精子稀少、不育、男性乳房發(fā)育;女性有月經(jīng)紊亂稀疏、閉經(jīng)、不孕、體毛脫落等。上述改變的原因主要是由于鐵沉積損害下丘腦—垂體功能所致的促性腺激素產(chǎn)生減少。還可能出現垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)功能不全、甲狀腺功能減退癥和甲狀旁腺功能減退癥。兒童起病者可有生長(cháng)發(fā)育障礙，嚴重時(shí)可導致侏儒。

　　關(guān)節病變：關(guān)節病變發(fā)生于25%～50%的患者中，通常在50歲以后出現，但可為首發(fā)臨床表現或在治療很長(cháng)時(shí)間后才發(fā)生。手關(guān)節尤其第2、3掌指關(guān)節通常最先受累，隨后還可累及腕、髖、踝，膝關(guān)節等。關(guān)節受累后出現關(guān)節炎癥狀，如關(guān)節疼痛、活動(dòng)不靈、僵硬感等，但無(wú)紅腫與畸形。

　　其他臨床表現：有胰腺外分泌障礙時(shí)可出現消化不良、脂肪瀉、上腹部隱痛不適等與慢性胰腺炎相似的表現。紅細胞生成正常，沒(méi)有貧血。血液學(xué)方面的異常不常見(jiàn)到。患者抗感染能力一般下降，易發(fā)生細菌性感染如肺炎、敗血癥、腹膜炎等。

　　診斷

　　當出現典型癥狀，診斷應無(wú)困難，但不應當等待以至出現器官損傷的證據(如關(guān)節炎，糖尿病或肝硬化等)才做出診斷。這些并發(fā)癥是難以逆轉的，及早做出診斷對于預防嚴重的并發(fā)癥，尤其是預防肝癌的發(fā)生是很重要的。目前尚無(wú)最有效的方法及早做出診斷。在無(wú)繼發(fā)感染和并發(fā)肝癌的病例中，最簡(jiǎn)單和實(shí)用的篩選實(shí)驗是血清鐵(SI)，血清鐵蛋白、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度測定。SI大于32µmol/L(180µg/dl)，轉鐵蛋白飽和度達60%或更高，或者有逐漸增高的趨勢，若能排除其他原因，則為血色病純合子的可能性極大。血清鐵蛋白也是一個(gè)有用的篩選試驗。對疑似患者進(jìn)行去鐵胺試驗：去鐵胺為鐵螯合劑，肌內注射去鐵胺10mg/kg后，正常人24h尿鐵排泄量一般不超過(guò)2mg，而患者通常大于10mg。這一試驗有助于間接窺視體內實(shí)質(zhì)細胞中鐵的含量，也有助于臨床診斷。在腎功能減退及抗壞血酸(維生素C)缺乏可排泄減少。

　　對無(wú)癥狀的患者及血色病患者的親屬，特別是30歲以前常無(wú)明顯癥狀和體征，但血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度可輕度增高，肝臟活檢可有含鐵血黃素沉著(zhù)，肝鐵濃度小于100µmol/g干組織重量，肝鐵指數常大于1.9，如血清鐵蛋白正常，應對這組病例每年檢測血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度一次。

　　HLA的檢查僅在患者的兄弟姐妹中確認無(wú)癥狀的其他血色病患者時(shí)才有價(jià)值。HLA基因型與先證者一致的兄弟姐妹即是本病的純合子。他們應每2～3年查一次轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白，以確定何時(shí)出現鐵儲存過(guò)多，便于及時(shí)治療。但HLA檢查不宜用于普通人群的篩選檢查，費用高且缺乏特異性。普通人群有許多擁有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以與h基因相連鎖的HLA-A3為例，約有71%的患者有該抗原，如血色病發(fā)生率為4%。那么普通人群中的有3‰的人為擁有HLA-A3抗原的本病純合子。普通人群中HLA-A3擁有者為28%，也就是說(shuō)如果在普通人群中檢測1000例HLA-A3，其中277例均是有該抗原的正常人，僅有3例是患者。在我國本病發(fā)病率極低的國家，不能用HLA檢查進(jìn)行篩選。由于血色病h突變基因未完全清楚，遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的檢查尚不能用于早期診斷。