引起肝硬化的病因很多，不同地區的主要病因也不相同。歐美以酒精性肝硬化為主，我國以肝炎病毒性肝硬化多見(jiàn)，其次為血吸蟲(chóng)病肝纖維化，酒精性肝硬化亦逐年增加。研究證實(shí)，2種病因先后或同時(shí)作用于肝臟，更易產(chǎn)生肝硬化。如血吸蟲(chóng)病或長(cháng)期大量飲酒者合并乙型病毒性肝炎等。 　　1.肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis)　指病毒性肝炎發(fā)展至后期形成肝硬化。現已知肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊等類(lèi)型。近年研究認為甲型肝炎及戊型肝炎無(wú)慢性者，除急性重癥外，不形成肝硬化。乙、丙型肝炎容易轉成慢性即慢性活動(dòng)性肝炎和肝硬化。 　　1974年Shikatu報道用免疫熒光方法可以顯示HBsAg(乙型肝炎表面抗原)。在顯微鏡下含有HBsAg的細胞漿呈毛玻璃狀，用地衣紅(Orecein)染色法可將含HBsAg的肝細胞漿染成光亮的橘紅色。經(jīng)過(guò)多年保存的肝硬化標本，用此法也可顯示出來(lái)含HBsAg的肝細胞，使乙型肝炎病毒引起的肝硬化有了可靠的依據。乙肝病人10%～20%呈慢性經(jīng)過(guò)，長(cháng)期HBsAg陽(yáng)性，肝功能間歇或持續異常。乙肝病毒在肝內持續復制可使淋巴細胞在肝內浸潤，釋放大量細胞因子及炎性介質(zhì)，在清除病毒的同時(shí)使肝細胞變性、壞死，病變如反復持續發(fā)展，可在肝小葉內形成纖維隔、再生結節而形成肝硬化。68%的丙型肝炎呈慢性過(guò)程，30%的慢性丙型肝炎發(fā)展為肝硬化。丁型肝炎可以和乙型肝炎同時(shí)感染或重疊感染，可以減慢乙型肝炎病毒的復制，但常加劇病變的活動(dòng)及加速肝硬化的發(fā)生。 　　病毒性肝炎的急性重癥型，肝細胞大塊壞死融合，從小葉中心向匯管區擴展，引起網(wǎng)狀支架塌陷、靠攏、形成纖維隔。并產(chǎn)生小葉中心至匯管區的架橋現象，而形成大結節性肝硬化。慢性活動(dòng)性肝炎形成的肝硬化，在匯管區有明顯的炎癥和纖維化，形成寬的不規則的“主動(dòng)性”纖維隔，向小葉內和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分隔、破壞。這時(shí)雖然肝臟結構被改建，但還不是肝硬化，而是肝纖維化階段。當炎癥從肝小葉邊緣向中心部擴展，引起點(diǎn)片狀壞死和單核細胞浸潤，纖維隔也隨之繼續向中心擴展，分割肝小葉，加之肝細胞再生，形成被結締組織包繞的再生結節，則成為肝硬化。至病變的末期，炎癥和肝細胞壞死可以完全消失，只是在纖維隔中有多數大小不等的結節，結節為多小葉性，形成大結節性肝硬化。如肝炎病變較輕，病程進(jìn)行較慢，也可以形成小結節性肝硬化、混合性肝硬化或再生結節不明顯性肝硬化(不完全分隔性肝硬化)。 　　從病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化，據研究表明與感染抗原量無(wú)關(guān)。而與病毒毒力及人體免疫狀態(tài)有顯著(zhù)關(guān)系。遺傳因素與慢性化傾向有關(guān)，與人類(lèi)白細胞抗原HL-A1、HL-A8缺乏似有關(guān)系，但尚待進(jìn)一步研究。 　　2.酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)　西方國家酒精性肝硬化發(fā)病率高，由酗酒引起。近年我國酒的消耗量增加，脂肪肝及酒精性肝硬化的發(fā)生率也有所增高。據統計肝硬化的發(fā)生與飲酒量和時(shí)間長(cháng)短成正比。每天飲含酒精80g的酒即可引起血清谷丙轉氨酶升高，持續大量飲酒數周至數月多數可發(fā)生脂肪肝或酒精性肝炎。若持續大量飲酒達15年以上，75%可發(fā)生肝硬化。 　　酒精進(jìn)入肝細胞后，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶作用下，轉變?yōu)橐胰胰┰俎D變?yōu)橐宜幔宜崾馆o酶Ⅰ(NAD)過(guò)多的轉變?yōu)檫€原型輔酶Ⅰ(NADH)因而NAD減少，NADH增加，則兩者比值下降，線(xiàn)粒體內三羧酸循環(huán)受到抑制，脂肪酸的酯化增加，三酰甘油增加，肝內的三酰甘油釋放減少，另外肝內NADH過(guò)多，又促進(jìn)了脂肪酸的合成，使體脂肪形成脂肪酸的動(dòng)力加強造成肝內三酰甘油過(guò)多，超過(guò)肝臟的處理能力，而發(fā)生脂肪肝。長(cháng)期大量飲酒，可使肝細胞進(jìn)一步發(fā)生變性、壞死和繼發(fā)炎癥，在脂肪肝的基礎上發(fā)生酒精性肝炎，顯微鏡下可見(jiàn)肝細胞廣泛變性和含有酒精性透明蛋白(Mallorys alcoholic hyalin)匯管區有多形核白細胞及單核細胞浸潤和膽小管增生，纖維組織增生，最后形成小結節性肝硬化。酒精性肝硬化小葉中心靜脈可以發(fā)生急性硬化性透明樣壞死引起纖維化和管腔閉塞，加劇門(mén)靜脈高壓。中心部纖維化向周緣部位擴展，也可與匯管區形成“架橋”現象。 　　3.寄生蟲(chóng)性肝硬化(parasitic cirrhosis)　如血吸蟲(chóng)或肝吸蟲(chóng)等蟲(chóng)體在門(mén)脈系統寄居，蟲(chóng)卵隨門(mén)脈血流沉積于肝內，引起門(mén)靜脈小分支栓塞。蟲(chóng)卵大于肝小葉門(mén)靜脈輸入分支的直徑，故栓塞在匯管區引起炎癥、肉芽腫和纖維組織增生，使匯管區擴大，破壞肝小葉界板，累及小葉邊緣的肝細胞。肝細胞再生結節不明顯，可能與蟲(chóng)卵堵塞門(mén)靜脈小分支，肝細胞營(yíng)養不足有關(guān)。因門(mén)靜脈受阻，門(mén)脈高壓癥明顯，有顯著(zhù)的食管靜脈曲張和脾大。成蟲(chóng)引起細胞免疫反應和分泌毒素，是肝內肉芽腫形成的原因。蟲(chóng)卵引起體液免疫反應，產(chǎn)生抗原-抗體復合物，可能是肝內門(mén)脈分支及其周?chē)l(fā)生炎癥和纖維化的原因。寄生蟲(chóng)性肝硬化在形態(tài)學(xué)上屬再生結節不顯著(zhù)性肝硬化。 　　4.中毒性肝硬化(toxic cirrhosis) 化學(xué)物質(zhì)對肝臟的損害可分兩類(lèi)：一類(lèi)是對肝臟的直接毒物，如四氯化碳、甲氨蝶呤等;另一類(lèi)是肝臟的間接毒物，此類(lèi)毒物與藥量無(wú)關(guān)，對特異素質(zhì)的病人先引起過(guò)敏反應，然后引起肝臟損害。少數病人可引起肝硬化，如異煙酰、異丙肼(iproniazid)、氟烷。其病變與肝炎后肝硬化相似。四氯化碳為肝臟的直接毒物，對肝臟的損害與藥量的大小成正比關(guān)系，引起肝臟彌漫性的脂肪浸潤和小葉中心壞死。四氯化碳本身不是毒性物質(zhì)，經(jīng)過(guò)藥物代謝酶的作用，如P-450微粒體酶系統，將四氯化碳去掉一個(gè)氯原子，而形成三氯甲烷，即氯仿，則成為肝細胞內質(zhì)網(wǎng)和微粒體的藥物代謝酶系統的劇毒(產(chǎn)生三氯甲基自由基和氯自由基)，引起肝細胞生物膜的脂質(zhì)過(guò)氧化及肝細胞損害。由于對肝細胞內微細結構的破壞、藥物代謝酶減少又降低了對四氯化碳的代謝，從而減弱了對肝臟的繼續損害。病人在恢復之后，肝功能多能恢復正常。僅在反復或長(cháng)期暴露在四氯化碳中才偶有發(fā)生大結節性肝硬化。 　　動(dòng)物試驗反復給大鼠四氯化碳，使藥物蓄積可引起肝硬化。 　　氨甲喋呤是抗葉酸藥物，臨床常用以治療白血病、淋巴瘤、牛皮癬(銀屑病)等。據報道可引起小結節性肝硬化。 　　5.膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)　原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)的原因和發(fā)病機制尚不清楚，可能與自身免疫有關(guān)。繼發(fā)性膽汁性肝硬化是各種原因的膽管梗阻引起，包括結石、腫瘤、良性狹窄及各種原因的外壓和先天、后天的膽管閉塞。多為良性疾病引起。因為惡性腫瘤多在病人發(fā)生肝硬化之前死亡。 　　各種原因引起的完全性膽管梗阻，病程在3～12個(gè)月方能形成肝硬化。發(fā)生率約占這類(lèi)病人的10%以下。 　　膽管梗阻的早期，膽汁顏色變暗，但很快可變?yōu)榘咨Ｒ蚰懼俜e和膽管擴張，膽管內壓力增高，抑制膽汁分泌，膽汁可以由綠色變?yōu)榘咨纬伤^“白膽汁”。顯微鏡下可見(jiàn)匯管區小膽管高度擴張，甚至膽管破裂，膽汁溢出使匯管區和肝小葉周緣區發(fā)生壞死及炎癥，壞死灶被膽管溢出的膽汁所充滿(mǎn)，形成“膽池”。這是機械性膽管梗阻的一個(gè)特征表現。病變繼續進(jìn)展，周緣區的壞死和炎癥刺激使匯管區的纖維組織增生，并向小葉間伸延形成纖維隔。各匯管區的纖維隔互相連接，將肝小葉分割，呈不完全分隔性肝硬化。與肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化的中心至匯管區纖維隔不同。但病變如繼續發(fā)展，到晚期也可出現匯管區至小葉中心區的纖維隔及肝細胞再生結節，而失去其特征性的表現，以致在病理形態(tài)上和臨床表現上與其他肝硬化不易區別。也可以出現門(mén)靜脈高壓及腹水。 　　膽管梗阻形成肝硬化的原理可能是由于肝內血管受到擴大膽管的壓迫及膽汁外滲，肝細胞發(fā)生缺血壞死。纖維組織向膽管伸展包圍小葉，并散布于肝細胞間，最后形成肝硬化。不完全性膽管梗阻很少發(fā)展為膽汁性肝硬化。 　　已知膽管感染不是形成肝硬化的必需條件。據報道，無(wú)感染的完全性膽管梗阻發(fā)展為膽汁性肝硬化者更為多見(jiàn)。 　　6.循環(huán)障礙(淤血)性肝硬化　由于各種心臟病引起的慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎等使肝臟長(cháng)期處于淤血和缺氧狀態(tài)，最終形成肝硬化。Budd-chiari綜合征是由于肝靜脈慢性梗阻造成長(cháng)期肝淤血，也發(fā)生與心源性完全相同的肝硬化。 　　心功能不全時(shí)，由于心臟搏血量減少，肝內血液灌注下降，肝小葉邊緣部位血含氧量較高，流向肝小葉中心時(shí)，氧含量進(jìn)行性減低。心功能不全同時(shí)又存在中心靜脈壓增高，中心靜脈及其周?chē)胃]擴張、淤血、壓迫肝細胞，肝細胞變性、萎縮、甚至出血壞死。缺氧及壞死均可刺激膠原增生、發(fā)生纖維化，甚至發(fā)生中心靜脈硬化纖維化，逐漸由中心向周?chē)鷶U展，相鄰小葉的纖維素彼此聯(lián)結，即中心至中心的纖維隔。而匯管區相對受侵犯較少。這是循環(huán)障礙性肝硬化的特點(diǎn)。后期由于門(mén)脈纖維化繼續進(jìn)展，肝實(shí)質(zhì)壞死后不斷再生以及膽管再生則最后失去淤血性肝硬化特點(diǎn)。此型肝硬化在病理形態(tài)上呈小結節性或不完全分隔性肝硬化。 　　7.營(yíng)養不良性肝硬化(malnutritional cirrhosis)　長(cháng)期以來(lái)認為營(yíng)養不良可以引起肝硬化。但一直缺乏直接證據。動(dòng)物實(shí)驗予缺少蛋白質(zhì)、膽堿和維生素的飲食可以造成肝硬化的改變，但病變是可逆的，且缺少肝硬化病人常有的血管方面的繼發(fā)性變化。有的作者觀(guān)察了惡性營(yíng)養不良(Kwashiorkor)病人，發(fā)現他們的肝損害是脂肪肝，并不發(fā)生肝硬化。僅兒童偶爾肝臟有彌漫性纖維增生，像似肝硬化，當給以富有蛋白質(zhì)的飲食后，病變可以逆轉而肝臟恢復正常，只在某些病例可有輕度纖維增生。所以至今營(yíng)養不良能否直接引起肝硬化還不能肯定。多數認為營(yíng)養失調降低了肝臟對其他致病因素的抵抗力，如慢性特異性或非特異性腸炎除引起消化、吸收和營(yíng)養不良外，病原體在腸內產(chǎn)生的毒素經(jīng)門(mén)靜脈入肝，肝臟不能將其清除，而導致肝細胞變性壞死形成肝硬化。故此認為營(yíng)養不良是產(chǎn)生肝硬化的間接原因。又如小腸旁路手術(shù)后引起的肝硬化，有人認為是由于營(yíng)養不良，缺乏基本的氨基酸或維生素E，飲食中糖類(lèi)和蛋白質(zhì)不平衡和從食物中吸收多量有毒的肽以及對肝有毒的石膽酸引起。 　　8.其他原因的肝硬化 　　(1)先天性酶缺乏：抗ɑ1-胰蛋白酶缺乏癥(ɑ1-antitrypsin deficiency， ATɑ1-AT)。ɑ1-AT為糖蛋白，是ɑ1球蛋白的主要組成部分。此病為常染色體顯性遺傳病。正常人血清ɑ1-AT為2.3mg/ml，病人只有(0.2～0.4)mg/ml。ɑ1-AT缺乏引起肝硬化的原因尚未明，推測可能ɑ1-AT對肝細胞有毒性作用，或使肝細胞對毒物的耐受性減低。肝臟病變?yōu)榇蠼Y節或小結節性肝硬化，在肝細胞粗面內質(zhì)網(wǎng)中(ɑ1-AT的產(chǎn)生部位)有糖蛋白沉積。肝細胞內有PAS染色陽(yáng)性的包涵體，對診斷有意義。 　　先天性1-磷酸半乳糖尿甙酸轉移酶(galactose-1-phosphate-uridyl-transferase)缺乏癥是引起小兒半乳糖血癥的一種少見(jiàn)病。常見(jiàn)嬰兒出生后數月出現肝硬化。肝臟有嚴重的脂肪浸潤及活躍的再生現象，可形成大結節性肝硬化及腹水和門(mén)脈高壓癥。發(fā)病機制尚不清楚，可能與肝內的1-磷酸半乳糖積聚有關(guān)。 　　糖原累積癥(glycogen storage disease)可以發(fā)生小結節性肝硬化，特別是Ⅲ型多見(jiàn)，與淀粉-1，6-糖甙酶缺乏有關(guān)。 　　(2)代謝障礙性肝硬化：肝豆狀核變性(hepato-lenticular degeneration)又稱(chēng)wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙所引起的肝硬化和腦變性疾病。由于大量銅鹽沉積于肝臟引起肝組織的損害，肝臟通常縮小，質(zhì)地堅硬，屬大結節性肝硬化。 　　血色病(hemochromatosis)：為一罕見(jiàn)的代謝病，系常染色體隱性遺傳病。在基因失常的基礎上有鐵代謝紊亂以致小腸吸收鐵過(guò)多，鐵質(zhì)沉積于肝、胰、心、腎、脾、皮膚等引起細胞破壞、纖維組織增生及臟器功能損害，表現皮膚色素沉著(zhù)、糖尿病和肝硬化。 　　(3)遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hemorrhagic telangiectasia)：系常染色體顯性遺傳病。肝硬化為此癥的一部分，在肝臟的纖維隔中可見(jiàn)大量的擴張的薄壁毛細血管。 　　胰腺囊性纖維化(pancreatic fibrocystic disease)為全身性黏液分泌異常，可引起肝臟脂肪浸潤，異常的黏液阻塞胰管，也引起膽管阻塞，形成膽汁性肝硬化。此外尚有先天梅毒也可引起肝硬化。