支氣管擴(kuò)張惡化定義為咳嗽、咳痰、萎靡、疲乏、呼吸困難等平素呼吸道癥狀的加重。癥狀持續(xù)數(shù)日，可能需要數(shù)周才能改善，很多患者在治療后不能完全恢復(fù)到基線狀態(tài)。頻繁發(fā)作的患者生活質(zhì)量較差，死亡率顯著增加。若無(wú)有效的預(yù)防治療，隨著時(shí)間推移患者往往會(huì)持續(xù)頻繁發(fā)作。

歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）和英國(guó)胸科學(xué)會(huì)最近發(fā)布的支氣管擴(kuò)張指南指出，正確地預(yù)防病情惡化、緩解癥狀及提高生活質(zhì)量，是治療的關(guān)鍵目標(biāo)。

2017ERS指南建議使用氣道清除、肺康復(fù)及對(duì)痰液難以清除和長(zhǎng)期使用抗生素的患者進(jìn)行祛痰治療等措施防止病情惡化。對(duì)于長(zhǎng)期服用抗生素，指南推薦無(wú)銅綠假單胞菌感染的患者使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，有銅綠假單胞菌感染的患者吸入抗生素治療。對(duì)于呼吸困難的患者推薦吸入支氣管擴(kuò)張劑。除非患者有哮喘和（或）慢性阻塞性肺疾病（COPD）外，不推薦使用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）。

由于大多數(shù)治療方案缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所以這些建議方案均有使用限制。盡管缺乏證據(jù)，支氣管擴(kuò)張患者使用最廣泛的治療藥物依然是ICS。

我們?cè)撊绾晤A(yù)防支氣管擴(kuò)張預(yù)防惡化，最好的維持治療方法是什么？

大環(huán)內(nèi)酯類藥物能否成為一線治療選擇

在缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)的情況下，通過(guò)有效性、安全性對(duì)比的觀察性研究數(shù)據(jù)，能提供重要信息，并對(duì)未來(lái)試驗(yàn)提供研究假設(shè)?；谶@樣的考慮，Henkle等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，可以讓我們更進(jìn)一步地了解支氣管擴(kuò)張患者的一線治療方法。該研究結(jié)果發(fā)表于近期的《歐洲呼吸雜志》（ERJ）。

該研究從Medicare數(shù)據(jù)庫(kù)（年齡超過(guò)65歲）中選擇了618，303名支氣管擴(kuò)張患者，對(duì)比研究ICS與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的相對(duì)獲益和安全性。對(duì)確定入組的患者，啟動(dòng)長(zhǎng)期預(yù)防治療后進(jìn)行隨訪。在2006-2014年，83，589名患者接受ICS治療，6500名患者接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。

Henkle等通過(guò)試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估了未來(lái)惡化和住院的風(fēng)險(xiǎn)。受到一些重要混雜因素的影響，醫(yī)生并不是隨機(jī)決定使用ICS或大環(huán)內(nèi)酯類藥物。作者使用傾向評(píng)分來(lái)盡可能的去除混雜因素的影響，根據(jù)可觀察的患者特征和危險(xiǎn)因素，匹配了兩個(gè)隊(duì)列。

結(jié)果表明，相較于ICS治療，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能更有效地減少惡化和預(yù)防嚴(yán)重惡化。在校正模型中，ICS治療的患者因呼吸道感染住院的可能性增加39%，急性發(fā)作的可能性增加56%。有趣的是，與預(yù)期相反，兩組之間的死亡率沒(méi)有顯著的差異（aHR1.09）。

這項(xiàng)研究存在下述局限性：一些無(wú)法避免的混雜因素可能會(huì)影響研究結(jié)果；兩組基線有差異，例如大環(huán)內(nèi)酯類藥物組患者呼吸咨詢的頻率更高，表明可能存在偏倚；Medicare數(shù)據(jù)庫(kù)僅限于65歲以上的人群，該研究的結(jié)果不能推廣到整個(gè)支氣管擴(kuò)張人群。

作者認(rèn)為ICS增加支氣管擴(kuò)張不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究通過(guò)直接比較兩種治療方法，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果更優(yōu)。原因可能為ICS藥物的副作用，也可能是大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有較大益處，或兩者兼而有之，但這項(xiàng)研究沒(méi)有一個(gè)明確的結(jié)論。

然而，這項(xiàng)研究結(jié)果是合理的，并與我們認(rèn)為的大環(huán)內(nèi)酯類藥物和ICS藥物治療支氣管擴(kuò)張及其他呼吸系統(tǒng)疾病的有效性和安全性一致。三項(xiàng)持續(xù)6-12個(gè)的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以明顯減少惡化頻率，患者的惡化率幾乎減半。最近一項(xiàng)對(duì)個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物緩解惡化的效果顯著，幾乎所有的亞組患者效果一致?；€惡化頻率、肺功能、癥狀及生活質(zhì)量不影響療效。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的療效一致與吸入性抗生素的數(shù)據(jù)形成對(duì)比。2018年，ERJ公布的RESPIRE研究表明，RESPIRE1的14天周期治療組惡化頻率可減少39%，但是其它三組中沒(méi)有顯示出明顯的益處。

在ORBIT4研究中，吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體達(dá)到了主要終點(diǎn)，而ORBIT3研究中未達(dá)到主要終點(diǎn)。匯總數(shù)據(jù)顯示，惡化頻率顯著降低，提示這種藥物可能對(duì)銅綠假單胞菌感染的慢性支氣管擴(kuò)張是有效的治療方法。兩項(xiàng)試驗(yàn)間的差異表明，我們尚不能明確對(duì)吸入性抗生素應(yīng)答最佳的表型。

ERJ發(fā)表的這項(xiàng)研究提供的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持治療支氣管擴(kuò)張時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICS。ICS能夠增加非結(jié)核類分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)（NTM），促進(jìn)微生物的過(guò)度生長(zhǎng)，對(duì)中性粒細(xì)胞炎癥產(chǎn)生不利影響。并且截止到目前，不能證明可減少支氣管擴(kuò)張惡化頻率。ICS對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有效，但對(duì)以中性粒細(xì)胞炎癥為主的患者沒(méi)有益處，而且可能會(huì)增加細(xì)菌負(fù)荷或肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。有研究者建議對(duì)確認(rèn)嗜酸性粒細(xì)胞亞型的支氣管擴(kuò)張患者使用ICS。然而，這有待進(jìn)一步檢驗(yàn)，痰和血嗜酸粒細(xì)胞或能夠指導(dǎo)ICS在支氣管擴(kuò)張中的應(yīng)用。

Henkle等進(jìn)行的試驗(yàn)沒(méi)有研究可能的應(yīng)答人數(shù)，這將是未來(lái)研究的關(guān)注點(diǎn)。細(xì)菌負(fù)荷已成為指導(dǎo)吸入性抗生素治療的潛在特征。氣道清除和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)惡化頻繁的人群的療效具有普遍性，目前可考慮作為一線藥物。

面臨的挑戰(zhàn)

盡管有證據(jù)明確支持使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能更好地預(yù)防支氣管擴(kuò)張惡化，但同樣面臨挑戰(zhàn)。

治療支氣管擴(kuò)張的最佳劑量和給藥方案尚未確定。胃腸道和其它不良反應(yīng)較為常見(jiàn)。在先前的COPD試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)了聽(tīng)力損傷，但是這種效應(yīng)在小型的支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)中并不明顯。

然而，在臨床實(shí)踐中仍要考慮潛在的副作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后呼吸道菌群迅速出現(xiàn)耐藥性，可觀察到微生物群發(fā)生變化。但是，尚不清楚這些變化的臨床意義。

在使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物之前，建議先排除非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染，因?yàn)榇嬖谡T導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。在NTM患病率高的人群中，尤其要注意這個(gè)問(wèn)題。

對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支氣管擴(kuò)張的患者在用藥超過(guò)12個(gè)月之后患者會(huì)發(fā)生什么情況，我們?nèi)匀恢跎?。Henkle等的數(shù)據(jù)表明，與ICS等其它廣泛使用的藥物相比，大環(huán)內(nèi)酯類藥物相對(duì)可靠，但依然需要前瞻性研究來(lái)評(píng)估12個(gè)月之后的結(jié)局。

預(yù)防支氣管擴(kuò)張惡化的流程及未來(lái)展望

建議所有患者應(yīng)接受氣道清除，對(duì)免疫缺陷或過(guò)敏性支氣管肺曲菌病等潛在的病因及重要的合并疾病進(jìn)行適當(dāng)治療。部分患者使用抗生素預(yù)防治療前可能需要額外的氣道清除干預(yù)。

優(yōu)先選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素預(yù)防惡化。對(duì)于使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后，仍繼續(xù)惡化的患者，我們贊同可治療特征的概念，在每一步治療管理都應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。

短期內(nèi)，支氣管擴(kuò)張的治療已經(jīng)取得很大的進(jìn)展。近期的研究數(shù)據(jù)證實(shí)了氣道清除、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、吸入性抗生素對(duì)預(yù)防惡化的作用。

UKCLEAR研究等祛痰治療的重要試驗(yàn)，將揭示高滲鹽水或羧甲司坦與常規(guī)治療的有效性差異。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)正在探討吸入性糖皮質(zhì)激素的治療效果（n=72），主要終點(diǎn)為咳嗽。未來(lái)需要進(jìn)行支氣管擴(kuò)張的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)確定容易發(fā)生惡化的患者亞組，并識(shí)別對(duì)治療應(yīng)答的患者亞組。在這之前，Henkle等的研究提示我們，真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性存在重要的價(jià)值。