銀屑病是一病程遷延、反復發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，由于具體發(fā)病機制不十分明確，尚缺乏有效的治愈手段。目前臨床上主要是根據病情輕重而采取外用藥、物理治療和系統用藥的綜合對癥治療，對于皮損廣泛、全身癥狀嚴重并可能危及生命的重癥銀屑病則需應用免疫抑制劑以迅速緩解病情。但甲氨蝶呤和環(huán)孢素等免疫抑制劑抑制全T細胞功能，長(cháng)期應用對人體會(huì )產(chǎn)生較大的不良反應。因此，探討與銀屑病發(fā)病直接相關(guān)的T細胞亞群及其活化后分泌的細胞因子，設計阻斷該免疫調控軸關(guān)鍵“靶點(diǎn)”的生物制劑以提高臨床治療的特異性、有效性及安全性，已成為銀屑病研究和治療的主要方向之一。近年來(lái)，隨著(zhù)基因組學(xué)和免疫學(xué)研究理論和技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的證據表明，銀屑病的發(fā)病和病程遷延與一種新型的CD4+T輔助性細胞（Th）亞群Th17細胞的激活及其主要細胞因子白細胞介素（IL）17的異常分泌密切相關(guān)［1-2］。在此基礎上，歐美幾大醫藥公司已相繼研發(fā)出數種靶向IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點(diǎn)”的全人源性和人源化單克隆抗體（單抗）用以治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節炎，并在藥物臨床試驗和臨床治療中取得了令人滿(mǎn)意的效果。

　　1IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病發(fā)病中的作用

　　早期的研究認為，銀屑病等自身免疫性疾病是由Th1細胞及其上游細胞因子IL-12和其分泌的干擾素（IFN）γ及腫瘤壞死因子（TNF）α主導發(fā)生的，但應用拮抗IFN-γ治療的初步臨床試驗療效并不令人滿(mǎn)意［3］。十多年前的多項實(shí)驗研究相繼發(fā)現了另一種細胞因子IL-23，其與IL-12共享同一IL-12p40亞基，IL-23通過(guò)IL-12p40和IL-23p19亞基發(fā)揮免疫誘導作用。對IL-23基因缺失鼠的分析發(fā)現，IL-23可能對產(chǎn)生致病作用IL-17的T細胞很關(guān)鍵，IL-23而非IL-12在自身免疫反應中發(fā)揮更為重要的作用［4］。其后的研究發(fā)現這一新型的Th細胞亞群，由于分泌標志性的細胞因子IL-17，故命名為T(mén)h17細胞［5］。對于Th17細胞的功能，目前的共識是微環(huán)境中轉化生長(cháng)因子（TGF）β和IL-6通過(guò)Th17細胞上的相應受體激活胞核內的信號分子信號傳導與轉錄激活因子（STAT3），啟動(dòng)分化過(guò)程，并誘導轉錄因子維A酸相關(guān)核孤兒受體γt（RORγt）和IL-23受體的表達，IL-23/IL-23受體可促進(jìn)Th17細胞分化并分泌IL-17和IL-22等細胞因子，在自身免疫性疾病中起重要的調控作用［6］。

　　較多的臨床報告顯示，銀屑病皮損中富含大量的IL-23，且IL-23p19和IL-23p40亞基的表達明顯增加。另外銀屑病患者的皮損、關(guān)節和血漿中Th17、IL-17和IL-22的表達增多程度與病情的嚴重程度呈正相關(guān)性［7-8］。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，IL-23和銀屑病間存在著(zhù)很強的遺傳、免疫關(guān)聯(lián)性。目前在包含IL-23亞基基因的基因組區域已經(jīng)發(fā)現了數個(gè)單核苷酸多態(tài)性，如IL-12Bp40、IL-23Ap19、IL-23受體、TRAF3IP2及Act1等單核苷酸多態(tài)性［9］。對于引發(fā)皮損局部炎癥并激活I(lǐng)L-23/Th17/IL-17軸的主要起始物，目前多認為是髓樹(shù)突細胞，但分泌IFN-α的漿細胞樹(shù)突細胞、銀屑病角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的抗微生物肽LL37、局部應激和微生物感染等也可能誘發(fā)銀屑病的發(fā)病。被活化的樹(shù)突細胞產(chǎn)生炎癥因子TGF-β、IL-6和IL-23，通過(guò)各自受體激活Th17細胞，使其遷移到炎癥組織，過(guò)度表達趨化因子CCL20，以吸引中性粒細胞聚集到炎癥的局部。同時(shí)，被激活的Th17細胞釋放IL-17及IL-22、IL-20等細胞因子，激活角質(zhì)形成細胞核內的STAT3信號轉導途徑，引發(fā)角質(zhì)形成細胞的過(guò)度增殖；并異常表達豐富的細胞因子和炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和趨化因子CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL2、CCL20等，進(jìn)一步吸引中性粒細胞在炎癥局部的聚集，從而導致皮膚局部的慢性遷延性炎癥［10］。目前研究表明，相對于經(jīng)典的IL-12/Th1/IFN-γ軸，IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病的發(fā)病和病程中起到了更加關(guān)鍵的免疫調控作用。

　　2靶向IL-23/Th17/IL-17軸的生物制劑治療

　　生物制劑是通過(guò)生物工程方法制造的生物大分子，其靶向性高，治療目標明確，可通過(guò)分子靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展。生物制劑無(wú)骨髓抑制和肝腎毒性，不良反應小，具有使用方便、易耐受和安全性好等特點(diǎn)，為銀屑病等自身免疫性疾病的長(cháng)期治療提供了新的有效的方法。目前治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節炎常用的生物制劑是抗TNF-α單抗和TNF-α受體的重組融合蛋白，如阿達木（adalimumab）和依那西普（etanercept），盡管其療效較好，但也存在著(zhù)部分患者不應答、嚴重繼發(fā)性感染（如結核）、誘發(fā)腫瘤和機體產(chǎn)生抗藥物抗體等不良反應。而圍繞IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點(diǎn)”的生物制劑由于靶向性特異，因此顯示出更好的療效。

　　2.1靶向IL-23p40+IL-12p40的生物制劑:烏司奴單抗（ustekinumab，Stelara?誖）是針對IL-12和IL-23的共同亞基p40的全人源性IgG1?資單抗，由美國強生公司研制開(kāi)發(fā)。該抗體阻止相應細胞因子結合到免疫細胞表面的IL-12Rb1受體上，從而抑制了Th1和Th17細胞的激活及其下游TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22細胞因子的分泌。在一項Ⅲ期臨床試驗中［11］，903例中重度銀屑病患者隨機分為3組，分別用45mg或90mg烏司奴單抗皮下注射2次（治療開(kāi)始及第4周），另一組應用高劑量依那西普（50mg每周2次，療程12周）。在治療12周時(shí)，烏司奴單抗45mg和90mg組的銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）75達到率（分別為68%和74%）優(yōu)于依那西普組的57%（P<0.01）；兩組的烏司奴單抗治療均明顯地改善了患者的臨床癥狀。經(jīng)過(guò)6個(gè)臨床試驗（包括4個(gè)Ⅲ期臨床試驗）證實(shí)其治療成人中重度銀屑病患者的有效性和安全性后，歐洲醫藥管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）先后于2008和2009年批準了該抗體的臨床應用。目前烏司奴單抗常規地應用于對傳統系統治療和TNF-α抑制劑療效不佳的銀屑病患者。2013年9月，在經(jīng)過(guò)對銀屑病性關(guān)節炎1個(gè)Ⅱ期和2個(gè)Ⅲ期臨床試驗證實(shí)有效后，EMA和FDA聯(lián)合批準了烏司奴單抗針對銀屑病性關(guān)節炎的臨床應用。總體來(lái)說(shuō)，烏司奴單抗可明顯地改善患者的癥狀，患者對該制劑有良好的耐受性，具有良好的臨床應用價(jià)值。2015年，烏司奴單抗獲得歐盟委員會(huì )（EC）批準擴大適應證，用于對其他系統療法或光療控制不佳或不耐受的>12歲中重度斑塊狀銀屑病患者的治療。目前烏司奴單抗是一種被廣泛認可的中重度銀屑病治療藥物，已獲全球80多個(gè)國家批準用于成人斑塊狀銀屑病患者的治療，并獲全球50多個(gè)國家批準用于銀屑病關(guān)節炎的治療。

　　2.2靶向IL-23p19的生物制劑：與烏司奴單抗不同的是，強生公司研發(fā)的全人源性單抗guselkumab和默克公司研發(fā)的人源化單抗tildrakizumab是特異性地針對IL-23p19亞基設計的，目的是盡可能特異性地拮抗IL-23，同時(shí)減少對IL-12及Th1細胞正常功能的影響。在一項為期52周的Ⅱ期臨床試驗中，Gordon等［12］募集了293例中重度銀屑病患者，隨機分配到不同劑量的guselkumab組、標準劑量的阿達木組和安慰劑組。各劑量的guselkumab組均用皮下注射2次（治療開(kāi)始及第4周），以后每8周或12周重復1次的治療方案。在治療16周時(shí)，各劑量guselkumab組的PASI75達到率（79%~86%）明顯高于阿達木組（58%）和安慰劑組（7%）；在治療第40周時(shí)，各劑量guselkumab組的醫師整體評估指數的評分（71%~81%）亦明顯好于標準劑量阿達木組（49%）。基于Ⅱ期臨床試驗的良好結果，大樣本的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。同樣，在另一項募集355例銀屑病患者為期52周的Ⅱ期臨床試驗中，tildrak?鄄izumab的治療亦取得了與guselkumab相似的臨床療效［13］。目前該兩種單抗正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，相信在不久的將來(lái)會(huì )正式應用于臨床。另外，該特異性抗體治療銀屑病的有效性更加證明了IL-23而非IL-12在自身免疫性疾病中的關(guān)鍵調控作用。

　　2.3靶向IL-17A的生物制劑：蘇金單抗（secuk?鄄inumb，CosentyxTM）是諾華公司研發(fā)的針對IL-17A的全人源性IgG1?資單抗。體外藥物實(shí)驗發(fā)現，其具有低皮下吸收率、低清除率及長(cháng)半衰期等優(yōu)點(diǎn)。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實(shí)了該藥在治療中重度尋常性銀屑病、銀屑病性關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和強制性脊柱炎方面的療效，其改善PASI要優(yōu)于市場(chǎng)上類(lèi)似的生物制劑，包括依那西普。在已完成的兩項為期52周、雙盲的Ⅲ期臨床試驗中，各有738例和1306例中重度銀屑病患者參與。患者被隨機分到150mg和300mg蘇金單抗組、50mg依那西普組和安慰劑組。各劑量蘇金單抗組均用皮下注射（每周1次治療5周，然后每4周1次）。治療12周時(shí)，兩組劑量蘇金單抗組的患者分別有67%~71.6%和77.1%~81.6%達到PASI75，明顯高于服用依那西普組（44%）和安慰劑組（5%）［14］。由于該抗體僅中和IL-17A的活性，而不作用于IL-17F，因此，不會(huì )影響Th17細胞的其他功能，也不會(huì )干擾Th1細胞的相關(guān)通路。這種治療的特異性使得該藥的安全性獲得認可。在一項包括676例銀屑病患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗中［15］，患者被隨機分到300mg蘇金單抗組和烏司奴單抗組（根據體質(zhì)量用45mg或90mg）。當療程到16周時(shí)，蘇金單抗組中有79%患者達到PASI90，而烏司奴單抗組僅有57.6%的達標率（P<0.0001），說(shuō)明蘇金單抗在改善皮損癥狀方面的療效優(yōu)于烏司奴單抗。2015年6月，蘇金單抗被FDA批準成為治療成人中重度尋常性銀屑病的一線(xiàn)藥物［16］。

　　ixekizumab（LY2439821）是禮來(lái)公司研發(fā)的另一種拮抗IL-17A的人源化單抗。Leonardi等［17］于2010年4月至2011年3月間募集了142例中重度銀屑病患者對該抗體進(jìn)行了臨床試驗。患者被隨機分至不同劑量的藥物組和安慰劑組。在16周治療結束后，各劑量組的PASI75達到率為76%~83%，均顯著(zhù)高于安慰劑組的7.7%（P<0.0001）。在另一項重要的Ⅲ期臨床試驗中，Griffiths等［18］于2012年5月至2014年2月間測試了2500例銀屑病的患者。其中50%患者給予ixekizumab，每隔2周或4周治療1次；另50%患者給予了依那西普或安慰劑。ixekizumab組患者表現出快速和廣泛的癥狀改善，療效遠超過(guò)依那西普組及安慰劑組。其中約50%的患者在使用藥物最快4周后表現出病情緩解。經(jīng)過(guò)12周治療后，高達71%的ixekizumab治療組患者達到PASI90。

　　基于治療中重度銀屑病患者臨床試驗的優(yōu)異表現，該兩種拮抗IL-17A的單抗已被快速用于針對銀屑病性關(guān)節炎的Ⅲ期臨床試驗中［19］，并取得了良好的療效，在不久的將來(lái)有望獲準成為治療銀屑病性關(guān)節炎的首選生物制劑。

　　2.4靶向IL-17受體的生物制劑：brodalumab（AMG827）為安進(jìn)公司（Amgen）和阿斯利康公司（Astrzeneca）研發(fā)的抗IL-17受體的全人源性單抗。在剛完成的2項Ⅲ期臨床試驗中［20］，中重度的銀屑病患者被隨機選擇至各劑量brodalumab組（210mg和100mg）、烏司奴單抗組（根據體質(zhì)量用45mg或90mg）及安慰劑組。在療程進(jìn)行至12周時(shí)，brodalumab210mg和140mg劑量組的PASI75達到率分別為85%~86.3%和67%~69%，明顯高于對照組的6%~8%（P<0.001）。brodalumab210mg組的PASI100達到率分別為37%~44%，明顯高于烏司奴單抗組的19%~22%（P<0.001），表明210mgbrodalumab的治療較烏司奴單抗有更好的臨床療效。基于高比例患者的PASI75達到率及該藥在銀屑病關(guān)節炎Ⅲ期臨床中已取得的驕人成績(jì)，雙方公司已計劃在2016年提交brodalumab的臨床上市申請。

　　3結語(yǔ)

　　目前圍繞IL-23/Th17/IL-17軸而研發(fā)的生物制劑在療效上要明顯優(yōu)于傳統的TNF-α及其受體抑制劑，尤其是拮抗IL-17A及其受體的3種單抗，證明了IL-17是銀屑病發(fā)病和病程中起關(guān)鍵調控作用的細胞因子。生物治療對中重度銀屑病的良好療效使人們看到了銀屑病治療的新前景。這些新型制劑在應用過(guò)程中較常見(jiàn)的不良反應是咽喉炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉和注射部位反應等［21］。由于目前臨床應用時(shí)間尚短，其他可能產(chǎn)生的不良反應包括嚴重繼發(fā)性感染（結核及真菌感染）和誘發(fā)腫瘤等尚待觀(guān)察。另外，生物制劑的價(jià)格昂貴，也是今后常規臨床應用的一大障礙。當然，盡管單抗類(lèi)制劑已成為全球生物制藥領(lǐng)域中增長(cháng)最快的細分領(lǐng)域，在明確銀屑病的病因和機制之前，該類(lèi)藥物的研發(fā)目標還是定位于“明顯緩解中重度銀屑病患者的病情，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，降低復發(fā)率，同時(shí)減少長(cháng)期治療可能的不良反應，使患者能過(guò)上正常人的生活”。