玫瑰痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，根據臨床表現不同可分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型。美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì )的診療指南認為，玫瑰痤瘡應按照不同亞型給予相應的治療。治療方法包括一般護理、藥物、激光、手術(shù)等。目前針對紅斑毛細血管擴張型的α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、肉毒素A及針對丘疹膿皰型的亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素等的出現，為治療玫瑰痤瘡提供了可能。由于酒石酸溴莫尼定、亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素的使用時(shí)間較短，其安全性及功效性尚需更多的臨床研究證據。

　　玫瑰痤瘡又稱(chēng)酒渣鼻，典型的臨床表現為面中部為主的一過(guò)性或持久性紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰。部分患者由于皮脂腺及結締組織過(guò)度增生可出現鼻部或下頜、面頰、前額肥厚性斑塊。還有部分患者會(huì )有眼部不適，程度從輕度干燥至瞼緣炎、結膜炎、角膜炎，最后甚至危及視力。根據臨床表現不同，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì )將玫瑰痤瘡分為4個(gè)亞型，分別為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型，并將每個(gè)亞型又依據嚴重程度分為3個(gè)等級。目前認為，玫瑰痤瘡的治療應按照亞型及分級不同給予相應的治療，其中包括一般護理、藥物、激光、手術(shù)等方法［1-2］。

　　1.紅斑毛細血管擴張型

　　紅斑毛細血管擴張型主要通過(guò)脈沖強光、長(cháng)脈沖染料激光等物理性方法進(jìn)行治療。目前，α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、肉毒素A已用于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療。

　　1.1α腎上腺素能受體激動(dòng)劑：玫瑰痤瘡永久性面部紅斑與真皮血管的大小和密度有關(guān)。管腔較大的真皮血管有平滑肌包繞，平滑肌上有α腎上腺素能受體。外用α腎上腺素能受體激動(dòng)劑使該受體興奮，引起血管收縮，從而使面部紅斑減輕。由于毛細血管上沒(méi)有平滑肌，因此，用α腎上腺素能受體激動(dòng)劑對毛細血管無(wú)效［3-5］。目前研究較多的α腎上腺素能受體激動(dòng)劑是酒石酸溴莫尼定［6-11］，而羥甲唑啉及塞洛唑啉治療玫瑰痤瘡的研究相對較少［12-13］。

　　酒石酸溴莫尼定：是高度選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，最早臨床用于治療開(kāi)角型青光眼。一項553例受試者參加的隨機、雙盲、對照研究發(fā)現，每日外用1次0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（活性成分為0.33%溴莫尼定，）治療玫瑰痤瘡面部永久性紅斑有效。藥物在涂抹后30~60min內面部紅斑減輕，3~4h達到療效高峰，可以維持6~12h［14］。另一項對0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠外用1年的開(kāi)放性臨床研究認為，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠每日1次外用無(wú)耐藥性，在使用1年后，臨床紅斑降低程度的評分與使用3個(gè)月時(shí)無(wú)差異。不良反應短暫且輕微，主要發(fā)生在使用后的90d以?xún)龋饕t斑加重、燒灼感、瘙癢感、接觸性皮炎等［8］。目前0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（MIRVASO?誖）已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準治療玫瑰痤瘡［5］。

　　羥甲唑啉及塞洛唑啉：羥甲唑啉是塞洛唑啉的衍生物，二者均為選擇性的α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑，同時(shí)也具有部分α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的作用。兩種藥物因有血管收縮作用而被用于治療過(guò)敏性鼻炎、鼻出血及眼結膜炎。對于直徑<200?滋m的真皮下小血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉的血管收縮作用不如酒石酸溴莫尼定強；對于毛細血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉同酒石酸溴莫尼定一樣無(wú)效。除了收縮血管作用，羥甲唑啉和塞洛唑啉還有抑制中性粒細胞吞噬作用，并可減少促炎癥因子的產(chǎn)生，因此，對玫瑰痤瘡的炎性皮疹也有一定作用［5，15］。

　　1.2β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑可以阻斷皮膚血管平滑肌β2腎上腺素能受體的擴血管作用，同時(shí)減輕焦慮和心動(dòng)過(guò)速，從而用于減輕面部潮紅，特別是同時(shí)伴有焦慮的面部短暫性潮紅患者。有研究發(fā)現，普萘洛爾30~120mg/d可以減輕患者的玫瑰痤瘡紅斑［16］。Park等［17］發(fā)現，聯(lián)合服用普萘洛爾與多西環(huán)素，可以明顯改善玫瑰痤瘡的紅斑和丘疹癥狀。但是，非選擇性B受體阻滯劑對血壓正常的患者，有可能會(huì )引起低血壓及心動(dòng)過(guò)緩［16］。

　　1.3肉毒素A注射：由于肉毒素A注射后可收縮血管，已用于改善面頸部紅斑。Bloom等［18］用肉毒素A對25例面部紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者的鼻尖、鼻背及鼻翼進(jìn)行15~45U真皮內注射。注射前、注射后1、2、3個(gè)月對皮膚紅斑進(jìn)行評估。結果發(fā)現，注射后1、2、3個(gè)月與注射前相比，紅斑評分均明顯降低（P<0.05，P<0.001，P<0.05）。Geddoa等［19］對22例頸部及前胸壁紅斑患者進(jìn)行肉毒素A注射，90.9%的患者紅斑得到即刻改善。

　　2.丘疹膿皰型

　　丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的局部治療主要包括外用甲硝唑、壬二酸、克林霉素、磺胺醋酰鈉等，目前美國FDA已批準的局部用藥包括：0.75%甲硝唑凝膠、乳膏、水劑每天2次；1%甲硝唑凝膠及乳膏每天1次；15%壬二酸凝膠每天2次［20］。1%伊維菌素乳膏是美國Galderma公司研發(fā)的新藥，于2014年12月被美國FDA批準外用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［21］。癥狀嚴重可口服甲硝唑、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素或異維A酸，但目前美國FDA僅批準亞抗生素劑量多西環(huán)素用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的系統治療［22］。

　　2.1亞抗生素劑量多西環(huán)素［16］（subantimicrobialdoseofdoxycycline，SDD）：多西環(huán)素每日50~200mg起到抗生素的作用，該作用與藥物的濃度及劑量相關(guān)，可用于玫瑰痤瘡爆發(fā)或SDD治療抵抗的玫瑰痤瘡患者［1，23］。但是，長(cháng)期口服抗生素會(huì )引起細菌耐藥及菌群失調。SDD為口服多西環(huán)素每日1次40mg或每日2次，每次20mg，血藥濃度為<0.5?滋g/ml。該劑量被證明有抗炎作用而無(wú)抗生素作用，因此，即使長(cháng)期服用也不會(huì )引起細菌耐藥及菌群失調［23-24］。已有藥代動(dòng)力學(xué)的研究證明，口服SDD9個(gè)月，未發(fā)生多西環(huán)素治療抵抗，也未引起多西環(huán)素最低抑菌濃度的增高［16］。一項對537例玫瑰痤瘡患者進(jìn)行的口服SDD16周的多中心、隨機雙盲對照研究發(fā)現，與對照組相比，口服SDD組從第3周開(kāi)始炎癥皮疹明顯減輕（P<0.005），16周時(shí)兩組之間差異有統計學(xué)意義（P<0.001）［22］。另一項研究對SDD與傳統療法每天口服多西環(huán)素100mg治療玫瑰痤瘡進(jìn)行對比研究，結果發(fā)現，SDD在減輕炎癥皮疹數目上與傳統治療方法相比差異無(wú)統計學(xué)意義，而傳統方法產(chǎn)生胃腸道反應率是SDD的5倍［16］。美國FDA僅批準SDD用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，對于僅有紅斑而無(wú)丘疹膿皰的玫瑰痤瘡并未推薦服用。但有研究認為，SDD治療紅斑有效。一項多中心研究發(fā)現，826例玫瑰痤瘡患者口服SDD12周后，75%的患者面部紅斑減輕或消失［25］。SDD治療玫瑰痤瘡的作用機制：①抑制炎癥反應。研究證明，玫瑰痤瘡患者皮疹甚至周?chē)恼Ｆつw中均有不同程度的血管周?chē)装Y，在丘疹膿皰型的皮疹中，毛囊皮脂腺單位及周?chē)灿醒装Y反應。SDD抑制炎癥反應的機制，包括抑制中性粒細胞游走及趨化、抑制淋巴細胞的活化、增生及遷移、下調腫瘤壞死因子、IL-1B水平、上調抗炎癥細胞因子及抑制活性氧的產(chǎn)生［23，26-27］；②抑制血管擴張及新生血管的生成。組織病理顯示，玫瑰痤瘡患者皮疹中有明顯的血管擴張、血管通透性增高及微血管密度增加，這種病理變化可能與血管內皮細胞生長(cháng)因子（VEGF）活性增強及一氧化氮（NO）的增加有關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）不僅能夠上調內皮細胞的VEGF表達，還能增加VEGF作用于受體的效力，從而誘導血管生成。SDD能夠抑制MMP的活性，從而抑制VEGF其對血管的作用［3-4，23］。研究認為，NO通過(guò)引起血管擴張、水腫、炎癥因子的聚集、損傷性氧自由基的產(chǎn)生等作用在玫瑰痤瘡的發(fā)生中發(fā)揮作用。NO的產(chǎn)生受到構成型一氧化氮合酶及誘導型一氧化氮合酶調控。SDD能夠抑制誘導型一氧化氮合酶的活性，從而達到治療玫瑰痤瘡的目的［5，23］；③抑制真皮層彈性纖維、血管壁的破環(huán)。玫瑰痤瘡患者皮損中有明顯的彈性纖維變性，這會(huì )導致微血管缺乏真皮組織的支撐而出現微血管擴張。SDD能夠抑制MMP的活性，從而減少真皮組織的破壞［28-29］。目前，ORACEA?誖被美國FDA批準治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，其成分為多西環(huán)素膠囊40mg，包括30mg即釋型多西環(huán)素及10mg緩釋型多西環(huán)素［24］。我國目前尚無(wú)亞抗生素劑量的多西環(huán)素。

　　2.2伊維菌素：是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內酯抗生素類(lèi)驅蟲(chóng)藥，對多種寄生蟲(chóng)均具有驅殺作用。研究發(fā)現，無(wú)論口服或外用伊維菌素對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡均有治療作用［5，16，21］，但目前，僅1%伊維菌素乳膏外用被美國FDA批準治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。伊維菌素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的機制目前尚不清楚，可能與其對毛囊螨蟲(chóng)的殺滅作用及其抗炎癥作用有關(guān)［30］。有研究發(fā)現，伊維菌素能夠下調核因子?資B激活通路，導致促炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子的產(chǎn)生減少，從而起到抗炎作用［5］。目前，伊維菌素的安全性及功效性已得到一系列研究的證實(shí)［31-33］。其中一項對1%伊維菌素每日外用1次與15%壬二酸每日外用2次的研究發(fā)現，外用1%伊維菌素的不良反應較15%壬二酸發(fā)生率低，分別為1.3%及5.3%［32］。另一項962例受試者參加的隨機、對照、雙盲研究發(fā)現，每日外用1次1%伊維菌素與每日外用2次0.75%甲硝唑凝膠相比，1%伊維菌素對丘疹膿皰的無(wú)論從研究者評價(jià)或患者滿(mǎn)意度方面都要要明顯優(yōu)于0.75的甲硝唑凝膠，不良反應則與0.75%的甲硝唑凝膠相當［33］。

　　2.3其他：目前還有一些治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的藥物尚處于研究階段，如能夠抑制炎癥介質(zhì)、Toll樣受體活性及抑制促炎癥細胞因子作用的過(guò)氧化脲；有干擾細胞質(zhì)膜及廣譜抗菌作用的抗菌肽奧米加南；能夠減少炎癥性細胞因子的產(chǎn)生、可作用于多個(gè)抗炎通路的Sarecyclinehydrochlorid等［34］。

　　3.結語(yǔ)

　　玫瑰痤瘡發(fā)病機制復雜，治療應按照亞型及分級不同選擇相應的治療方法。以上藥物的出現為更好地治療玫瑰痤瘡提供了一定的可能。但由于藥物的使用時(shí)間均較短，其安全性及功效性尚需更多臨床研究的證據。