維A酸類(lèi)藥物是一類(lèi)天然或合成的具有維生素A活性的化合物。研究表明，維A酸類(lèi)藥物不僅參與維持上皮細胞正常的增殖和分化，還能減輕炎癥反應，加速創(chuàng )傷愈合等過(guò)程，在皮膚穩態(tài)的維持和免疫調節過(guò)程中發(fā)揮作用［1］。目前，維A酸治療許多自身免疫炎癥性疾病，取得良好療效。

　　1維A酸類(lèi)藥物分類(lèi)及特點(diǎn)

　　維A酸對皮膚的許多生理效應如細胞生長(cháng)、分化等具有顯著(zhù)影響，在機體受到感染時(shí)發(fā)揮抗炎作用［2］。維A酸類(lèi)藥物分為三類(lèi)：非芳香烴類(lèi)，單芳香烴類(lèi)、多芳香烴類(lèi)。非芳香烴類(lèi)是天然存在的，包括視黃醇、視黃醛、全反式維A酸、9順維A酸、13順維A酸等。單芳香烴類(lèi)包括阿維A酯、阿維A等。多芳香烴類(lèi)包括芳維A胺、阿達帕林、他扎羅汀、貝扎羅汀等。維A酸主要通過(guò)與核受體結合發(fā)揮效應，維A酸受體分為維A酸受體（RAR）和維A酸X受體（RXR）兩大類(lèi)，RAR包括RARα、RARβ和RARγ，RXR包括RXRα、RXRβ和RXRγ［3］。

　　2維A酸的免疫調節及抗炎作用

　　2.1天然免疫：

　　2.1.1中性粒細胞：微生物感染等會(huì )導致多種炎癥因子如白細胞介素（IL）8和白三烯B4的分泌增加，進(jìn)而刺激中性粒細胞的活化和遷移。活化的中性粒細胞壽命延長(cháng)，中性粒細胞活化遷移至組織后產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物致多種組織受損，病變組織中的中性粒細胞不能有效清除會(huì )導致炎癥的加重或遷延，成為炎癥的致病關(guān)鍵。維A酸類(lèi)藥物是一類(lèi)具有抗炎效應的親脂性復合物，實(shí)驗顯示，全反式維A酸（ATRA）促進(jìn)中性粒細胞的凋亡并減少白三烯B4的產(chǎn)生，進(jìn)而加速體內炎癥的消除［4-5］。中性粒細胞聚集產(chǎn)生大量的反應活性氧、炎癥因子和彈性蛋白酶損傷血管導致血管炎。一項血管炎小鼠模型實(shí)驗表明，維A酸激動(dòng)劑Am80通過(guò)下調絲裂原活化的蛋白激酶信號，從而抑制中性粒細胞反應活性氧和彈性蛋白酶的產(chǎn)生，調節中性粒細胞的趨化方向并抑制其遷移速度減輕血管炎的炎癥損傷［6］。

　　2.1.2單核/巨噬細胞：?jiǎn)魏?巨噬細胞通過(guò)分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）α、IL-6、IL-8等參與炎癥反應過(guò)程，ATRA抑制脂多糖誘導的單核/巨噬細胞IL-12和TNF-α的產(chǎn)生［7］。一項研究顯示，ATRA可抑制單核細胞分泌IL-1、IL-8、IL-6和巨噬細胞集落刺激因子的合成，還表現出抑制脂多糖刺激后小鼠腹膜巨噬細胞釋放前列腺素E2和環(huán)氧化酶2的效應以及下調單核細胞釋放TNF-α的作用［8］。

　　2.1.3樹(shù)突細胞：樹(shù)突細胞作為T(mén)細胞初始活化過(guò)程中關(guān)鍵的抗原提呈細胞，也是維A酸重要的靶細胞之一。RARα和RXRα在人類(lèi)單核來(lái)源的樹(shù)突細胞上高度表達，ATRA可能通過(guò)與RAR結合上調樹(shù)突細胞的數量。研究顯示，ATRA在炎癥情況下可誘導樹(shù)突細胞成熟并加強其抗原提呈能力，而在無(wú)炎癥刺激時(shí)，可誘導樹(shù)突細胞凋亡發(fā)揮抗炎作用［6］。此外，ATRA還具有增強樹(shù)突細胞遷移的特性，進(jìn)而增強感染過(guò)程中抗原提呈能力發(fā)揮抗炎作用［9］。活化的炎癥性樹(shù)突細胞抑制T細胞活化，非活化的炎癥性樹(shù)突細胞可促進(jìn)T細胞的活化和Th1/Th17細胞分化。IL-4和ATRA共同刺激炎癥性樹(shù)突細胞，通過(guò)SOCS3依賴(lài)途徑抑制促炎癥因子IL-6、IL-12和TNF-α的產(chǎn)生，誘導CD4+Foxp3+調節性T細胞分化并抑制Th1/Th17細胞分化，為自身免疫性炎癥性疾病治療提供新的方向［10］。

　　2.1.4肥大細胞：皮膚中免疫防御環(huán)境中非常重要的細胞，對維A酸有高親和力。肥大細胞是維A酸作用的重要靶點(diǎn)，維A酸可能通過(guò)與人類(lèi)皮膚肥大細胞上RAR受體（RARα、RARβ、RXRβ）結合上調其基因如CD43、細胞間黏附分子3和RARβ的表達，從而增強肥大細胞的免疫防御作用［11］。另有研究表明，ATRA刺激可增加皮膚中肥大細胞的數量，誘導肥大細胞表面標志物，如類(lèi)胰蛋白酶β1的增加，使其在機體遭受寄生蟲(chóng)等感染時(shí)發(fā)揮更強的防御作用［12］。

　　2.2獲得性免疫：

　　2.2.1T細胞：維A酸通過(guò)調節CD4+細胞，尤其是調節性T細胞亞型的分化和歸巢，在獲得性免疫的炎癥防御中發(fā)揮作用。研究發(fā)現，維A酸促進(jìn)初始化T細胞向Foxp3+調節性T細胞轉化有效控制腸道炎癥并維持黏膜免疫耐受。維A酸可通過(guò)抑制初始化T細胞表面IL-6Rα和轉化生長(cháng)因子β，從而抑制初始化T細胞向Th17細胞轉化［9］。Th2細胞分泌的細胞因子IL-4和IL-5促進(jìn)其自身分化，ATRA通過(guò)RAR直接及上調IL-4和IL-5間接誘導Th2細胞的分化［13］。在過(guò)敏性哮喘的實(shí)驗模型中，ATRA可抑制Th2細胞和Th17細胞分泌炎癥因子IL-4、IL-5和IL-17A減輕氣道炎癥［14］。ATRA可促進(jìn)T細胞分泌IL-2誘導其自身增殖［13］，從而在感染和自身免疫性疾病中起到加強T細胞效應的作用。Hall等［15］發(fā)現，維A酸與RARα結合對炎癥發(fā)生時(shí)Th1和Th17細胞分泌促炎癥因子IFN-γ和IL-17A有抑制作用。研究發(fā)現，ATRA通過(guò)誘導α4β7整聯(lián)蛋白CCR9在T細胞的表達調節T細胞向腸道遷移［13］。因此，機體發(fā)生炎癥時(shí)，維A酸可下調致病性T細胞在保持免疫平衡過(guò)程中發(fā)揮作用［9］。

　　2.2.2B細胞：維A酸可增強Toll樣受體刺激B細胞（來(lái)源多發(fā)性硬化患者）分泌抗炎癥因子IL-10的水平［16］，而B(niǎo)細胞通過(guò)分泌抗體產(chǎn)生生物學(xué)效應，是免疫調節系統重要的一部分。B細胞功能異常是風(fēng)濕性疾病和狼瘡發(fā)病的重要原因之一。大量證據顯示，維A酸在維持成熟B細胞的發(fā)育和增殖，在促進(jìn)漿細胞分泌初級和次級抗體過(guò)程中發(fā)揮作用［17］。

　　3維A酸類(lèi)藥物與炎癥性皮膚病

　　3.1銀屑病：銀屑病患者表皮細胞富集大量的炎癥介質(zhì)，CD4+CD8+T細胞浸潤并伴有T細胞標志物，如IL-2受體、IL-8受體和TNF-α受體的增加，導致表皮細胞的活化和角質(zhì)形成細胞的過(guò)度增殖。單核巨噬細胞、樹(shù)突細胞和CD4+CD8+T細胞分泌多種炎癥因子，如IL-12、IL-23、IL-6、IL-8、TNF-α等，從而加重銀屑病炎癥癥狀。阿維A單用或與其他藥物聯(lián)用抑制上述炎癥因子的釋放，治療不同類(lèi)型銀屑病均有較好療效［18］。有報道，阿維A與英夫利西單抗聯(lián)用治療全身膿皰性銀屑病療效較好，可能與抑制IL-12和IL-23的分泌有關(guān)［19］。近年研究發(fā)現，IL-1家族成員參與銀屑病的致病過(guò)程，在銀屑病皮損中以及受到促炎癥因子（TNF-α、IL-17和UVB）的刺激時(shí)分泌增加，維A酸通過(guò)抑制這些細胞因子分泌而減輕炎癥癥狀［20］。

　　3.2痤瘡：研究顯示，痤瘡炎癥發(fā)生較微粉刺形成早，亞臨床的炎癥可能是導致微粉刺形成的始動(dòng)因素。痤瘡丙酸桿菌刺激天然免疫系統上調Toll樣受體2的表達，導致單核細胞分泌促炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-8及IL-12等。異維A酸能減少痤瘡丙酸桿菌的定植，下調單核細胞表面Toll樣受體2的表達，抑制炎癥因子的分泌，減輕炎癥癥狀［21］。ATRA亦可下調Toll樣受體2在單核細胞的表達。組織病理發(fā)現，毛囊周?chē)鄞逃蠺h17細胞的浸潤，其分泌的IL-17在痤瘡的炎癥中起作用。研究發(fā)現，ATRA可抑制丙酸桿菌引起的Th17細胞的浸潤，減少I(mǎi)L-17的產(chǎn)生。IL-6和IL-1β是Th17細胞分化的關(guān)鍵因子，ATRA可通過(guò)抑制Toll樣受體2抑制IL-17的生成［22］。

　　3.3扁平苔蘚：一種T細胞參與的累及皮膚、口腔黏膜的慢性炎癥性皮膚病，可能與Foxp3+調節性T細胞和Th17細胞之間的比例失調有關(guān)［23］。維A酸可能通過(guò)誘導初始化T細胞向Foxp3+調節性T細胞轉化，抑制其向Th17細胞轉化，維持Foxp3+調節性T細胞和Th17細胞之間的平衡。對糖皮質(zhì)激素療效不佳的泛發(fā)型扁平苔蘚患者口服阿維A（起始劑量20mg/d，后增加至30mg/d）可獲得較好的療效［24］。

　　3.4其他炎癥性皮膚病：維A酸還可應用于多種炎癥性皮膚病，如壞疽性膿皮病和特應性皮炎等。壞疽性膿皮病在沒(méi)有微生物感染的情況下，皮損中出現大量中性粒細胞浸潤和炎癥反應，可能在許多系統性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和炎癥性腸病或腫瘤及術(shù)后發(fā)生。異維A酸（每天0.5mg/kg）可治療表淺的壞疽性膿皮病，可能是通過(guò)抑制中性粒細胞的遷移，促進(jìn)其凋亡發(fā)揮抗炎作用的［25］。有報道，特應性皮炎患者皮損中，維A酸類(lèi)物質(zhì)自穩狀態(tài)、代謝和信號途徑均表現出調節異常，局部單用或與其他藥物聯(lián)用維A酸類(lèi)藥物有助于特應性皮炎的緩解［26］。有報道顯示，阿利維A酸治療嚴重濕疹有效，6例嚴重特應性皮炎的患者給予阿利維A酸（30mg/d）能顯著(zhù)緩解病情［27］。

　　除此之外，維A酸的抗炎作用還可用于治療皮脂腺和汗腺相關(guān)的炎癥性皮膚病。Apaydin等［28］和Tagliolatto等［29］分別用異維A酸（每天1mg/kg）治療炎癥性多發(fā)性脂囊瘤和皮脂腺增生有效；還可用于治療脂溢性皮炎、酒渣鼻、化膿性汗腺炎及頭皮穿掘性蜂窩組織炎等；皮膚紅斑狼瘡及人乳頭瘤病毒感染等炎癥性皮膚病［30］。

　　4結語(yǔ)

　　維A酸類(lèi)藥物的抗炎機制與其免疫調節作用密不可分，其通過(guò)影響天然免疫和特異性免疫的多種免疫細胞和細胞因子產(chǎn)生抗炎癥作用。維A酸類(lèi)藥物不僅應用于多種系統性自身免疫炎癥性疾病，同樣廣泛應用在銀屑病、痤瘡、皮膚紅斑狼瘡及扁平苔蘚等慢性炎癥性皮膚病中，發(fā)揮其抗炎作用，改善相關(guān)的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。