近日，通過(guò)一項史上最大規模全外顯子組測序分析，研究人員發(fā)現了四種與2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)的罕見(jiàn)變異基因。這些基因和它們編碼的蛋白質(zhì)是新藥的潛在靶標，可以指導研究人員更好地了解和治療疾病。該研究成果已在英國頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表。

我國是糖尿病大國。據《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》顯示，我國18歲以上成人2型糖尿病發(fā)病率已達10.4%，60歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上。

2型糖尿病是一種慢性代謝疾病，病因與患者的生活方式與遺傳因素有關(guān)，其中遺傳因素對發(fā)病起到重要影響。因此，找到2型糖尿病易感基因，將為疾病風(fēng)險預測和治療方向提供依據。

此次研究團隊堪稱(chēng)豪華，由牛津大學(xué)糖尿病醫學(xué)教授、麻省總醫院糖尿病科主任、哈佛醫學(xué)院醫學(xué)教授等百位醫學(xué)界大咖組成。

研究人員對近46,000人進(jìn)行了全外顯子組測序分析，數據分別來(lái)自歐洲、非洲裔美國人、西班牙裔/拉美裔、東亞和南亞，這也是史上針對2型糖尿病進(jìn)行的最大規模的外顯子組測序研究。

 “研究大量來(lái)自不同血統的個(gè)體樣本很重要，之前多數大規模研究都集中在歐洲血統個(gè)體上，使用多樣化的數據可以使研究結果更加全面。”密歇根大學(xué)公共衛生院生物統計學(xué)教授米歇爾·波恩科解釋道。

全外顯子組測序，能夠檢測出所有基因的蛋白質(zhì)編碼區域的變異。

尋找疾病突變基因的另一種方法稱(chēng)為全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。這種方法對于在整個(gè)基因組中發(fā)現常見(jiàn)疾病突變基因非常有效，但由于已知的大多數導致疾病的突變均發(fā)生在外顯子中，因此GWAS可能會(huì )錯過(guò)一些人類(lèi)基因組中重要的罕見(jiàn)突變。

通過(guò)對大約21,000名2型糖尿病患者和25,000名健康對照者采集的數據發(fā)現，在7個(gè)基因點(diǎn)位上，有15個(gè)變體超出了全外顯子組差異效應的閾值，其中有兩個(gè)變體之前在GWAS中從未發(fā)現過(guò)。

基因變異的集中關(guān)聯(lián)分析結果顯示，有4個(gè)基因與2型糖尿病顯著(zhù)相關(guān)。此外，研究人員還發(fā)現全外顯子組測序可以預測基因失活與T2DM風(fēng)險的關(guān)系。

研究人員將全外顯子組測序結果與GWAS結果進(jìn)行了對比，發(fā)現由全外顯子測序發(fā)現的2型糖尿病罕見(jiàn)變異信號可解釋的遺傳度遠超過(guò)GWAS。這也證明了全外顯子組測序對2型糖尿病基因突變檢測分析的重要性，它可以和GWAS達成很好的互補關(guān)系。

“我們現在已經(jīng)了解了罕見(jiàn)DNA變異與2型糖尿病的關(guān)系。”該研究的第一作者、哈佛醫學(xué)院兒科助理教授杰森·法蘭尼克說(shuō)，“這些變異基因為藥物開(kāi)發(fā)提供了更有價(jià)值的信息。不管是作為新藥物標靶，還是用于疾病研究，它們都有著(zhù)重要意義。”