RET原癌基因的生殖細胞突變是遺傳性疾病所致甲狀腺髓樣癌（MTC）的關(guān)鍵發(fā)病機制，即便是散發(fā)型MTC，50%的患者也具有體細胞突變。

　　與分化型甲狀腺癌的染色體易位不同，點(diǎn)突變是MTC中RET突變的最常見(jiàn)形式。兩個(gè)最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)分別位于外顯子634和918，前者發(fā)生于85%的MEN2a型，而后者發(fā)生與95%的MEN2b型和80%的散發(fā)型MTC。

　　即便對于沒(méi)有RET突變的MTC，由于其他因素(如EGFR)導致的RET信號傳導通路的激活也可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。此外，RET可以激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT及JAK/STAT這3條腫瘤生長(cháng)的重要信號傳導通路，因此RET成為MTC潛在的治療靶點(diǎn)得到了廣泛的關(guān)注。

　　雖然外科手術(shù)能夠治愈80%的MTC，但仍有50%的患者今后會(huì )出現區域淋巴結的復發(fā)，另外有15%的患者會(huì )出現遠處轉移。與分化型甲狀腺癌不同，MTC細胞并不攝取碘，因此無(wú)法接受放射性碘治療。以往，細胞毒藥物是治療晚期MTC的主要手段，常用的藥物包括多柔比星、氮烯咪胺和卡培他濱。但MTC并不是一種對于化療敏感的腫瘤，因此上述藥物的腫瘤緩解率有限，即便個(gè)別患者有效但緩解率往往很短。所以，針對這部分患者，臨床迫切需要高效低毒的抗腫瘤藥物。

　　MTC的主要靶向治療藥物

　　凡他尼布

　　凡他尼布(vandetanib，ZD6474)是一個(gè)抑制RET、血管內皮生長(cháng)因子受體-2(VEGFR-2)和表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。臨床前研究證實(shí)凡他尼布對野生型和突變型RET均有很強的抑制作用。在隨后的一項Ⅱ期臨床研究中，Wells等采用凡他尼布單藥(300mg/天)治療了30例晚期遺傳性MTC患者，腫瘤緩解率達到20%。此外，53%的患者治療后腫瘤穩定超過(guò)半年，中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期為27.9個(gè)月。

　　基于這項研究的結果，一項名為“ZETA”的全球多中心隨機對照研究隨后開(kāi)展，旨在比較遺傳型或散發(fā)型MTC患者接受凡他尼布與安慰劑的療效。該研究共入組了331例晚期MTC患者，以2:1隨機的方式給予凡他尼布(300mg/天)或安慰劑的治療，并且規定血清降鈣素必須高于500pg/ml的患者才能入組，從而排除疾病相對惰性的患者。基于Ⅱ期臨床研究的結果，接受安慰劑治療的患者允許在疾病進(jìn)展后接受凡他尼布的治療，因此該研究的主要終點(diǎn)設為PFS。結果顯示，凡他尼布組獲得了明顯高于安慰劑組的腫瘤緩解率(45%對13%，P<0.001)，而安慰劑組的腫瘤緩解是在后續交叉至凡他尼布組后獲得的。

　　此外，凡他尼布組血清降鈣素和癌胚抗原(CEA)水平下降超過(guò)50%的比例分別為69%和52%，也顯著(zhù)高于安慰劑組。在主要研究終點(diǎn)方面，凡他尼布組中位PFS仍未達到(推測約為30個(gè)月)，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的19.3個(gè)月[風(fēng)險比(HR)=0.46，P<0.001]。

　　在亞組分析方面，并沒(méi)有發(fā)現哪些亞組患者無(wú)法從凡他尼布的治療中獲益。在RET突變檢測方面，該研究既需要檢測最常見(jiàn)的M918T突變，也需要檢測6個(gè)最常發(fā)生突變的外顯子(10、11、13、14、15和16)，41%的入組患者由于腫瘤樣本的欠缺被認定為RET突變未知。

　　有趣的是，RET突變患者的PFS獲益(HR=0.45)與突變未知患者的類(lèi)似(HR=0.49)。在M918T突變方面，具有該突變患者的腫瘤緩解率(54.5%)似乎高于未突變患者(30.9%)和突變未知患者(33.3%)，由此推測RET通路可能被其他因子所激活，當然也不能排除未突變患者的療效是因凡他尼布抑制了VEGFR和EGFR所致。在安全性方面，凡他尼布最常見(jiàn)的毒性包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓和疲勞，但3/4級毒性中僅有腹瀉的發(fā)生率超過(guò)10%(11%)，僅有12%的患者因毒副反應停藥。需要引起注意的是，凡他尼布具有引起心電圖Q-T間期延長(cháng)的反應，因此有必要在治療中定期檢測心電圖和電解質(zhì)的變化。基于這項研究的結果，美國FDA于2011年4月批準了凡他尼布治療晚期MTC的適應證。

　　卡博替尼

　　卡博替尼(cabozantinib，XL-184)是一個(gè)近年來(lái)備受矚目的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其同時(shí)抑制RET、VEGFR-2和MET。對于MTC，MET及其配體肝細胞生長(cháng)因子(HGF)也被證實(shí)與MTC的發(fā)病因素有關(guān)。此外，研究發(fā)現MET也參與了VEGF表達的上調，因此同時(shí)抑制RET、VEGFR-2和MET可能會(huì )產(chǎn)生協(xié)同效應。

　　首先在一項Ⅰ期臨床研究中，卡博替尼的最大耐受劑量被確定為175mg/天。在入組的37例MTC患者中，29%獲得了腫瘤緩解，41%的患者治療后疾病穩定超過(guò)6個(gè)月。

　　甲狀腺癌分子靶向治療可能靶點(diǎn)（RTK：受體酪氨酸激酶）

　　鑒于這項Ⅰ期臨床研究的突出療效，一項名為“EXAM”的全球多中心隨機對照研究隨后開(kāi)展。該研究入組了330例晚期MTC患者，以2:1隨機的方式接受卡博替尼(140mg/天)或安慰劑的治療，并且不允許進(jìn)行后續治療組交叉。初步結果顯示，卡博替尼組的腫瘤緩解率為28%，血清降鈣素下降超過(guò)50%的比例分別為45%。在主要研究終點(diǎn)方面，卡博替尼組的中位PFS期顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組(11.2個(gè)月對4.0個(gè)月，HR=0.28，P<0.0001)。與凡他尼布的研究類(lèi)似，亞組分析顯示所有亞組患者均能從卡博替尼的治療中獲益，包括RET突變陰性和未知的患者。常見(jiàn)的3/4級毒性包括腹瀉(16%)、手足綜合征(13%)、疲勞(9%)、高血壓(8%)，總體上患者對治療的耐受性良好。

　　雖然從中位PFS來(lái)比較，卡博替尼的數據表面上“遜色”于凡他尼布，但似乎“EXAM”研究中的入組患者具有更多的不良預后因素。例如，要求患者必須在入組前14個(gè)月內具有符合RECIST標準的腫瘤進(jìn)展，大約20%的患者在入組前已經(jīng)接受過(guò)酪氨酸激酶抑制劑的治療，50%的患者具有骨轉移等。此外，該項研究的意義在于，由于不允許后續治療交叉，能夠進(jìn)行客觀(guān)的總生存(OS)的比較，當然也不排除凡他尼布上市后對這一研究終點(diǎn)的影響。基于這項研究的結果，美國FDA于2012年11月批準了卡博替尼治療晚期MTC的適應證。

　　在2013年的ASCO會(huì )議上，EXAM研究更新報道了療效與RET基因突變的數據。對于存在RET突變的患者，卡博替尼組的中位PFS期顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組(60周對20周，HR=0.23，P<0.0001);與此相反，卡博替尼在缺乏RET突變患者中的優(yōu)勢并不明顯(25周對23周，P=0.21)。目前，在使用凡他尼布或卡博替尼前是否需要常規檢測RET突變還存在爭議，美國FDA并沒(méi)有相關(guān)要求，而歐洲EMA在批準藥物上市同時(shí)也指出RET基因突變狀態(tài)陰性或未知的患者可能獲益有限。但好在這兩種藥物均具有抗VEGFR的作用，而后者也被證明是MTC的有效作用靶點(diǎn)。

　　小結

　　綜上所述，由于RET基因在MTC驅動(dòng)作用的研究發(fā)現以及一系列的藥物開(kāi)發(fā)，MTC的靶向治療已經(jīng)成為晚期MTC的標準治療。后續的研究包括闡明可靠的療效預測因子，特定治療靶點(diǎn)的優(yōu)化組合以及克服特定基因突變導致的腫瘤耐藥。