一、宗旨

　　為了指導我國神經(jīng)外科醫生正確使用腦保護藥物治療顱腦損傷病人，減輕腦功能障礙、促進(jìn)腦功能恢復、減少毒副作用、提高顱腦創(chuàng )傷病人治療效果，減輕國家和病人的醫療負擔。

　　二、科學(xué)依據

　　通過(guò)收集和分析已經(jīng)完成的國外有關(guān)腦保護藥物治療顱腦損傷病人療效的I級臨床循證醫學(xué)證據(EvidenceClassI)，經(jīng)過(guò)中國神經(jīng)外科醫師協(xié)會(huì )、中國神經(jīng)損傷專(zhuān)家委員會(huì )有關(guān)專(zhuān)家的認真討論和仔細分析，做出比較客觀(guān)科學(xué)結論。

　　三、I級臨床循證醫學(xué)證據

　　1.激素:

　　國內外多個(gè)臨床醫學(xué)中心曾開(kāi)展類(lèi)固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭議，大多數臨床研究結果令人失望。2004年英國《柳葉刀》雜志發(fā)表大劑量激素治療10008例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結果讓人震驚。5007例急性顱腦損傷病人（GCS<14分）傷后8小時(shí)內給予大劑量甲基強的松龍治療（48小時(shí)甲基強的松龍總劑量21.2克），另5001例同樣傷情病人給予安慰劑作為對照組，結果表明甲基強的松龍組病人死亡率21.1%,對照組死亡率為17.9%，顯著(zhù)增加了病人死亡率(P=0.0001)。導致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究結果呼吁急性顱腦損傷病人不應該使用大劑量激素。有關(guān)常規劑量激素治療急性顱腦創(chuàng )傷病人的療效爭議很大，目前尚無(wú)確切結論。

　　2.鈣離子拮抗劑:

　　歐洲和國際多中心對鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)進(jìn)行了為期12年、共進(jìn)行了四期前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。I期對351例急性顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果發(fā)現無(wú)效。隨后進(jìn)行了II期對852例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，同樣證明對顱腦損傷病人無(wú)效，但在分析臨床資料后發(fā)現，尼莫同對外傷性蛛血病人（tSAH）有效。為了證明它對tSAH病人的確切療效，歐洲又進(jìn)行了III期尼莫同治療123例tSAH病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果也表明有效。隨后，又開(kāi)展了IV期大樣本前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究在13個(gè)國家35個(gè)醫院進(jìn)行，592例tSAH病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果令人失望，尼莫同無(wú)任何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結果公開(kāi)未發(fā)表）。

　　3.白蛋白：

　　白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結果得出相反的結論。2007年《新英格蘭醫學(xué)》雜志發(fā)表有關(guān)白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲對照研究結果。460例病人的入選標準：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實(shí)有顱腦損傷。460例病人隨機分為兩組：231例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4％白蛋白液體治療28天或直至死亡；229例(49.8%)為生理鹽水對照組。兩組病人治療前的臨床指標（年齡、傷情、CT掃描）無(wú)統計學(xué)差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS3~8分）：白蛋白治療組160例（69.3%），生理鹽水對照組158例（69.0%）。傷后24個(gè)月臨床療效隨訪(fǎng)結果，214例白蛋白組死亡71例(33.2%),206例生理鹽水組死亡42例(20.4%)(P=0.003).重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對照組死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對照組死亡8例(21.6%)（P=0.50).研究發(fā)現白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率。

　　4.鎂離子：

　　2007年英國《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了的一組美國7個(gè)醫學(xué)中心采用硫酸鎂治療499例前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對照組。研究結果發(fā)現病人死亡率:對照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對急性顱腦創(chuàng )傷病人無(wú)效，甚至有害。

　　5．谷氨酸拮抗劑：

　　Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試驗時(shí)，發(fā)現它會(huì )引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內壓作用；Ⅲ期臨床試驗對860例重型顱腦損傷病人進(jìn)行了大規模前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果證明無(wú)效。Cerestat是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，它結合在谷氨酸受體通道上鎂的結合位點(diǎn)，并且只有當受體被高濃度谷氨酸激活時(shí)才發(fā)揮藥理作用。Ⅲ期臨床試驗共有歐洲和美國的70個(gè)中心對340例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果顯示無(wú)效。

　　谷氨酸拮抗劑CP101-606比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度是血漿中的4倍，可以很快達到治療濃度。Ⅲ期臨床試驗對400例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結果顯示無(wú)效。谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene在歐洲51個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個(gè)月時(shí)隨訪(fǎng)結果顯示，治療組病人預后比安慰劑組差，但無(wú)統計學(xué)意義。Dexanabinol不但是非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。以色列6個(gè)神經(jīng)外科中心進(jìn)行急性顱腦創(chuàng )傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。101個(gè)病人隨機受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結果顯示它能降低顱腦創(chuàng )傷病人低血壓和死亡率，但無(wú)統計學(xué)差異。

　　6.自由基清除劑:

　　Tirilazad是一種很強的自由基清除劑。它被認為比傳統類(lèi)固醇的抗腦水腫更有效，并且沒(méi)有糖皮質(zhì)激素的副作用。通過(guò)美國和全世界對1700例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結果表明它對急性顱腦創(chuàng )傷病人無(wú)顯著(zhù)療效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫學(xué)院Muizelaar報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的Ⅱ期臨床研究結果。但隨后美國29個(gè)中心的對463例重型顱腦損傷病人進(jìn)行前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。傷后3個(gè)月隨訪(fǎng)結果顯示：1萬(wàn)單位/kgPEG-SOD治療組病人GOS評分提高7.9％，傷后6個(gè)月時(shí)提高6％，但都未達到統計學(xué)意義。其他劑量治療與對照組無(wú)差異。目前還有其他類(lèi)型自由基清除劑正在臨床試驗中，療效有待評價(jià)。

　　7.緩激肽拮抗劑:

　　緩激肽拮抗劑--Bradycor的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究在美國的39個(gè)中心進(jìn)行，以ICP作為主要觀(guān)察目標，共治療139個(gè)病例。結果表明治療組和對照組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項目的臨床研究。

　　8.線(xiàn)粒體功能保護劑:

　　線(xiàn)粒體功能保護劑--SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人的臨床多中心研究。160例病人治療結果令人失望，治療組病人死亡率為25％，安慰劑組死亡率為15％。由于給藥組的死亡率高于安慰劑組時(shí)，這個(gè)試驗被停止。

　　9.其他神經(jīng)營(yíng)養藥物:

　　神經(jīng)生長(cháng)因子，腦活素等多肽類(lèi)營(yíng)養藥物都未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無(wú)法判斷。

　　四、藥物治療的專(zhuān)家指導意見(jiàn)

　　1.超大劑量激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人死亡率的風(fēng)險，強烈不推薦使用；

　　2.鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑（Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol）、自由基清除劑（Tirilazad，PEG-SOD）、緩激肽拮抗劑（Bradycor）和線(xiàn)粒體功能保護劑（SNX-111）治療急性顱腦損傷病人無(wú)效，不推薦使用；

　　3.多種肽類(lèi)腦神經(jīng)營(yíng)養藥物在治療顱腦損傷病人療效方面，缺乏I級臨床循證醫學(xué)證據，建議慎用；

　　4.盡管ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng )傷病人也缺乏I級臨床循證醫學(xué)證據，但經(jīng)過(guò)長(cháng)期臨床應用實(shí)踐證明它們無(wú)毒副作用、價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用。鑒于國際多中心臨床研究設計仍存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過(guò)我國臨床實(shí)際使用劑量（連續靜脈滴注4％白蛋白液體28天，48小時(shí)靜脈滴注超大劑量甲基強的松龍21.2克等）。所以，中國神經(jīng)外科醫師應該結合顱腦損傷病人實(shí)際情況，依據中國《藥典》，合理選擇使用腦保護藥物。

　　五、說(shuō)明

　　由于臨床醫學(xué)不斷進(jìn)步，藥物治療顱腦損傷病人的I級循證醫學(xué)證據將不斷增加，《中國顱腦損傷腦保護藥物治療指南》將不斷修改完善，我們將及時(shí)客觀(guān)地反映將來(lái)神經(jīng)外科和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最權威的科學(xué)結論，造福顱腦損傷病人。中國神經(jīng)外科醫師應該與相關(guān)藥廠(chǎng)聯(lián)合攻關(guān)，積極開(kāi)展前瞻性隨機雙盲多中心臨床對照研究（循證醫學(xué)I級證據），開(kāi)發(fā)治療顱腦損傷病人有效的腦保護營(yíng)養藥物，確實(shí)提高顱腦損傷病人治療效果。

　　《中國顱腦損傷腦保護藥物治療指南》屬于神經(jīng)外科專(zhuān)家推薦方案，僅供我國神經(jīng)外科醫師臨床參考指導，不具有法律效果。