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克羅恩病別名:Crohn病

(一)治療
1. 美沙拉秦(5-氨基水楊酸鹽) 以重氮基與磺胺吡啶結合的美沙拉秦(5-氨基水楊酸鹽)即柳氮磺胺吡啶(水楊酸偶氮磺胺吡啶),作為治療Crohn病與潰瘍性結腸炎的主要藥物已有30余年的歷史。此藥口服后通過(guò)細菌的偶氮基還原酶作用導致活化的5-氨基水楊酸鹽與攜帶的磺胺吡啶釋放。這一作用通常是完整的柳氮磺胺吡啶被送至含大量細菌的結腸內進(jìn)行。美沙拉秦(5-氨基水楊酸)作用機制包括對白三烯B4(一種有效的趨化性組分)合成的抑制、白介素-1產(chǎn)生的抑制以及氧自由基的清除。口服柳氮磺胺吡啶4g/d適用于輕度及中度結腸型及回腸型Crohn病的治療。因在小腸中該藥釋放很少,無(wú)疑它對小腸型Crohn病的作用是有限的。該藥的副作用限制了它在多數患者中的使用(約25%)。常見(jiàn)的副作用有惡心、嘔吐、頭痛、皮疹和發(fā)燒等。當逐漸加量至1g,4次/d治療量維持1周療程后,一些副作用可緩解。罕見(jiàn)的副作用是貧血、溶血、表皮松解、胰腺炎、肺纖維變性以及精子活動(dòng)性紊亂。經(jīng)歷長(cháng)期柳氮磺胺吡啶治療的患者,應服用葉酸鹽,避免葉酸鹽缺乏。
幾乎所有的柳氮磺胺吡啶的副作用都是因磺胺吡啶所致。從而使人們選用并不斷地開(kāi)發(fā)出另一些含有5-氨基水楊酸的化合物或純5-氨基水楊酸制劑。但當患者直接用5-氨基水楊酸的自然結構時(shí),它就可以在消化道的近端被完全吸收,而不會(huì )在消化道遠端起作用。緩釋型5-氨基水楊酸被pH敏感的甲基丙烯酸鹽(Eudragit)包裹,隨著(zhù)溶液pH值的變化此藥在消化道中釋放的水平也隨之變化。如Rowasa(Eudragit-L100),當pH>5時(shí)釋放;Salofalk或Claversal(Eudragit-L),當pH>6時(shí)釋放;Asacol(Eudragit-S),當pH>7時(shí)釋放。另一種制劑Pentasa是將5-氨基水楊酸包裹在乙基纖維素小顆粒內,隨時(shí)間的推移而持續釋放。兩種含有5-氨基水楊酸的新化合物是olsalazine和balsalazine。olsalazine是一種5-氨基水楊酸鹽二聚物,而balsalazine則是一種將5-氨基水楊酸以重氮基鏈連接在不起作用的攜帶物上的化合物。這兩種新的5-氨基水楊酸化合物都是重氮基鏈,所以具有與柳氮磺胺吡啶相似的運轉,同樣需要經(jīng)細菌的偶氮基還原酶降解,方可釋放出5-氨基水楊酸。目前olsalazine已在美國應用,balsalazine正在美國研制。據報道這些柳氮磺胺吡啶類(lèi)似物副作用較小,患者易耐受。罕見(jiàn)的副作用有胰腺炎、脫發(fā)、心包炎、腎毒性。
美沙拉秦(5-氨基水楊酸)也可適用灌腸劑和栓劑,其灌腸劑可用于末端結腸型Crohn病的治療,栓劑在病變限于直腸及其周?chē)哌m用。
如何選用美沙拉秦(5-氨基水楊酸)的各種制劑,取決于患者體內病變的分布與這種藥物的釋放特點(diǎn)。
2.皮質(zhì)類(lèi)固醇 皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療中度至重度Crohn病的主要藥物。其作用機制主要是恢復T細胞功能,對趨化性與吞噬性均有修復作用。并可減少胞質(zhì)分裂。絕大多數中度Crohn病患者,口服40~60mg/d潑尼松,可以使病情相當迅速地緩解。重癥患者應靜脈注射甲潑尼松龍治療,劑量為60~100mg/d。病情緩解后逐漸減量。最后給予最低限度的維持劑量。然而由于皮質(zhì)類(lèi)固醇潛在的破壞性副作用,應盡量避免長(cháng)期使用。這些破壞性副作用包括(并不僅限于)糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓、典型的庫欣病、精神病、骨骼無(wú)菌性壞死、神經(jīng)病以及肌瘤。Crohn病患者應盡量加大美沙拉秦(5-氨基水楊酸)的治療量以求減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的影響。有人提出以下指標為使用激素的指征:
(1)其他藥物效果不佳,但又無(wú)手術(shù)指征時(shí)。
(2)病情嚴重處于危險狀態(tài),但尚無(wú)手術(shù)適應證時(shí)。
(3)有全身并發(fā)癥,如關(guān)節炎、結節性紅斑、葡萄膜(色素膜)炎等。
(4)多次手術(shù),病情復雜和惡化,已不宜再行手術(shù)時(shí)。
目前一些國家研制一種局部活性強而全身作用小的皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物。這些藥物在歐洲以灌腸劑應用。正在研制中的口服緩釋劑已有望用于臨床。有報道,口服新型緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇在治療活動(dòng)性Crohn病時(shí)與潑尼松功效相同,但毒性小,復發(fā)率低。
3.免疫抑制藥 巰嘌呤(6-巰基嘌呤)和硫唑嘌呤在Crohn病治療中具有一定作用。對于那些對皮質(zhì)類(lèi)固醇依賴(lài)或耐受者,可選用這些藥物治療。一般巰嘌呤(6-MP)用量為50mg/d,見(jiàn)效時(shí)間平均3個(gè)月。有些患者完全有效治療時(shí)間可達6~9個(gè)月。對于治療3個(gè)月無(wú)效者,可增加劑量至1.5mg/(kg·d),直到獲得滿(mǎn)意效果。大約75%服用巰嘌呤(6-MP)的患者可以逐漸減少或顯著(zhù)減少皮質(zhì)激素的用量。1/3的瘺管經(jīng)2年以上的治療可以愈合。由于此類(lèi)藥物的起效緩慢,以及臨床用于頑固患者,所以有報道主要用于長(cháng)期治療,時(shí)間不少于4~5年,否則復發(fā)率非常高。然而這類(lèi)藥物有明顯的副作用。包括骨髓抑制、胰腺炎、肝炎和感染。故服藥的第1個(gè)月每周對其全血細胞計數進(jìn)行監測。隨后的兩個(gè)月中每2周監測1次。在長(cháng)期治療中每月監測1次。有報道,3%~5%的患者中發(fā)生胰腺炎,多出現于第1個(gè)月。5%~10%的患者可發(fā)生感染,但重度感染發(fā)生率低于2%,有報道服用嘌呤類(lèi)似物有發(fā)生癌癥的危險。已有服用硫唑嘌呤的腎移植患者發(fā)生淋巴瘤的報道。但尚無(wú)令人信服的證據表明,炎癥性腸病患者服用這類(lèi)藥物后發(fā)生惡性腫瘤的危險有明顯的增加。孕婦盡量避免使用這類(lèi)藥物。
另一些用于Crohn病治療的免疫抑制藥,如環(huán)胞菌素,甲氨蝶呤,應用較少。據報道它們的療效有限,副作用比巰嘌呤(6-MP)大,所以?xún)H適用于巰嘌呤(6-MP)無(wú)效和經(jīng)臨床對比這類(lèi)藥物療效較好者。初步的報道表明,環(huán)胞菌素可用于瘺管的治療。
4.抗生素 甲硝唑廣泛用于Crohn病的抗感染治療,尤其對結腸型肛周型Crohn病有相當療效。還有一些其他抗菌治療方案,但均無(wú)充足可信的數據。
5.營(yíng)養支持 積極主動(dòng)的營(yíng)養補充是Crohn病的重要輔助治療手段。有報道要素飲食可起到與潑尼松相同的功效(尤其是小腸疾病)。重癥有排量大的瘺管或梗阻的患者,無(wú)法經(jīng)小腸途徑營(yíng)養時(shí),應進(jìn)行全腸道外營(yíng)養。
6.心理治療與教育 近年來(lái)很多報道強調對患者進(jìn)行宣教和心理治療,消除患者緊張、恐懼心理、提高患者健康的信念。這對慢性疾病的恢復是很有利的。
7.飲食 應進(jìn)少渣、無(wú)刺激性、富于營(yíng)養的食物。酒茶、咖啡、冷食和調味劑等不宜食用。一些患者限制乳糖可能是有益的。嚴重者禁食。
8.對癥治療 有電解質(zhì)紊亂者要糾正,貧血者適量輸血等。
(二)預后
Crohn病病死率為5%~10%;手術(shù)病死率為4%。其死亡原因,多數是由于腹腔內感染、膿腫、腹膜炎、腸瘺等并發(fā)癥、慢性消耗衰竭以及癌變等引起。
本病有自行緩解的可能,尤其是輕、中型者。據報道安慰劑對照研究,隨診4個(gè)月自行緩解率為30%;1年、2年病情穩定者分別為20%和10%。在緩解的病人中,繼續應用安慰劑,其1年和2年后病情仍穩定者分別為70%和50%。因此,在評價(jià)藥物療效時(shí),應考慮本病自行緩解的因素。但需強調為較好地控制和穩定病情藥物治療的作用絕不可忽視。
Crohn病經(jīng)內、外科治療,多數病人雖可獲得病情緩解和穩定并有較好的生活質(zhì)量和健康狀況,切除病變組(經(jīng)長(cháng)期隨診,臨床痊愈和癥狀改善者占73.2%),但均有較高的復發(fā)率(總復發(fā)率在50%以上)。手術(shù)治療者,術(shù)后每年復發(fā)率8%~10%。但應指出,影響病變復發(fā)的因素較多,仍需進(jìn)一步探討。在復發(fā)率的統計上,采用的檢查方法和確診標準,亦有明顯的影響。諸如:
①以?xún)如R檢查為標準,其復發(fā)率術(shù)后1年和3年分別為70%和85%;
②以臨床癥狀、X線(xiàn)檢查、內鏡或病理為標準,其術(shù)后2、3、4年復發(fā)率分別為20%、30%和40%~50%;
③以需行再手術(shù)為標準,術(shù)后5年復發(fā)率為25%~30%,術(shù)后20年為40%~50%。
本病是一個(gè)慢性疾病,病變可呈進(jìn)行性發(fā)展或反復急性發(fā)作。對其處理,可能需多次手術(shù)。據報道,第1次手術(shù)后需行第2次手術(shù)者為45%;第2次術(shù)后需行第3次手術(shù)者為25%。病變位于末段回腸,隨診10年約30%需行多于一次腸管切除術(shù);約5%需行3次以上腸管切除術(shù)。多次手術(shù),尤其是多次腸管切除術(shù)后,約有1.5%者發(fā)生短腸綜合征,處理頗為棘手,是仍需繼續研究和解決的課題。
本病癌變發(fā)生率較高,與普通人群比較回腸和大腸癌發(fā)生率高出90~100倍;Crohn病人發(fā)生會(huì )陰、肛管鱗癌,Hodgkin’s disease和Non-Hodgkin’s lymphoma等也較多。行短路和曠置術(shù)后,有5.3%發(fā)生腸癌在曠置腸袢內。腺癌是最常見(jiàn)的類(lèi)型,較多見(jiàn)于年輕人。癌變通常都發(fā)生在有長(cháng)期病史者。Crohn病起病距發(fā)生癌變平均時(shí)間為27年;距短路手術(shù)時(shí)間為13年。迄今為止,已報道Crohn病小腸癌變約100例。雖病例不多,但其癌變無(wú)明顯特異性癥狀,發(fā)現較晚,預后差,應提高警惕并作必要的檢查,及早診斷,及時(shí)處理。

 

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