臨床表現
1.本病通常發(fā)生于兒童期或青少年期，以肝臟癥狀起病者平均約年齡11歲，以神經(jīng)癥狀起病者約平均19歲，少數可遲至成年期。絕大多數患者先出現神經(jīng)癥狀，少數先出現肝臟癥狀，也有少數患者首發(fā)癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、鼻衄、腎功能損害及精神癥狀等。起病緩慢，少數由于外傷、感染等原因呈急性發(fā)病，最終都會(huì )出現肝臟及神經(jīng)損害癥狀。
2.本病突出的神經(jīng)系統表現是錐體外系癥狀
(1)震顫是常見(jiàn)首發(fā)癥狀，自一側手部開(kāi)始，先為細小震顫，逐漸變?yōu)榇执笳痤潱S意運動(dòng)時(shí)加重，可呈靜止性、意向性或姿勢性震顫，往往幾種震顫形式合并出現，隨病情進(jìn)展震顫可波及四肢、頭部及下頜等;
(2)構音障礙也常見(jiàn)，表現講話(huà)聲音低沉、含糊或嘶啞，緩慢或斷續，嚴重時(shí)發(fā)不出聲來(lái)，是舌、唇、咽、喉和下頜運動(dòng)減慢所致;流涎及吞咽困難也很常見(jiàn)，是咽喉肌、舌肌及面肌肌強直所致;
(3)肌張力障礙累及面部及口腔肌肉時(shí)出現“面具臉”、苦笑貌、怪異表情或口面部不自主運動(dòng)等，累及肢體和軀干出現肢體僵硬、動(dòng)作遲緩、手指運動(dòng)緩慢、屈曲姿勢及變換姿勢困難等，步態(tài)異常表現起步困難、步履僵硬、拖曳而行，嚴重者類(lèi)似帕金森病慌張步態(tài)，肢體舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)等也不少見(jiàn);
(4)可有較廣泛神經(jīng)系統損害，如小腦損害導致共濟失調及語(yǔ)言障礙，錐體系損害出現腱反射亢進(jìn)、病理反射和假性球麻痹等，下丘腦損害產(chǎn)生肥胖、持續高熱及高血壓等;
(5)20歲前起病者常以肌張力障礙、Parkinson綜合征為主，年齡大者常表現震顫、舞蹈樣或投擲樣動(dòng)作，癥狀緩慢發(fā)展，可階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。
3.眼部損害 由于銅在角膜后彈力層沉積，95%～98%的患者可見(jiàn)K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F環(huán)位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內表面呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm。絕大多數見(jiàn)于雙眼，個(gè)別見(jiàn)于單眼，神經(jīng)系統受累病人均可出現，有時(shí)需通過(guò)裂隙燈才可檢出。以往認為晚期出現向日葵白內障(sunflower cataract)，但Walshe觀(guān)察15例新診斷的病人，11例(73.3%)有此白內障，少數患者出現晶狀體渾濁、暗適應下降及瞳孔對光反應遲鈍等。
4.精神癥狀 見(jiàn)于10%～51%的患者，如以精神障礙為首發(fā)或突出癥狀易誤診為精神病。早期可出現進(jìn)行性智力減退、思維遲鈍、學(xué)習成績(jì)退步、記憶力減退、注意力不集中等，可有情感、行為及性格異常，情感失常相當多見(jiàn)，患者常無(wú)故哭笑、不安、易激動(dòng)或騷動(dòng)，對周?chē)h(huán)境缺乏興趣、表情癡愚和淡漠等。若不及時(shí)治療，晚期可發(fā)展成嚴重癡呆，出現幻覺(jué)等器質(zhì)性精神病癥狀。
5.肝臟癥狀 肝臟是本病首先受累部位，約80%的患者發(fā)生肝臟癥狀，多表現非特異性慢性肝病綜合征，如倦怠、無(wú)力、食欲不振、肝區疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進(jìn)、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者發(fā)生慢性活動(dòng)性肝炎，少數表現無(wú)癥狀性肝脾腫大，或僅轉氨酶持續升高無(wú)任何肝臟癥狀。肝臟損害可使體內激素代謝異常，導致內分泌紊亂，青春期延遲，女性月經(jīng)不調、閉經(jīng)或流產(chǎn)史，男性出現乳房發(fā)育等。極少數患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝細胞內銅向溶酶體轉移過(guò)快，引起溶酶體損害，導致肝細胞大量壞死。
6.腎臟損害 銅離子在近端腎小管及腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿及蛋白尿等，少數患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，伴發(fā)腎衰竭。并可產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、骨及軟骨變性等。
7.血液系統損害 極少數患者以急性溶血性貧血起病，大量銅從壞死肝細胞中釋放入血液，多見(jiàn)于青少年，大多數為致命性。部分患者因脾功能亢進(jìn)導致全血細胞減少，出現鼻衄、牙齦出血及皮下出血等。
8.大部分患者有皮膚色素沉著(zhù)，面部及雙小腿伸側明顯。可出現眼調節功能減弱、集合能力及暗適應功能下降，發(fā)生心律失常等。
Wilson病臨床表現復雜多樣，往往造成診斷困難，為便于臨床診斷及鑒別診斷，有文獻將不同臨床表現的WD患者進(jìn)行歸納，分型如下：
Ⅰ.腦型 是以中樞神經(jīng)系統癥狀為核心癥狀。
(1)廣義肝豆狀核變性型(Wilson型) 臨床特征為：①典型肝豆狀核變性型;②發(fā)病年齡大多≤14歲;③肌僵直較重，表現為動(dòng)作笨拙，言語(yǔ)納吃和不清等，震顫較輕或缺如;④幼年往往有一過(guò)性黃疸史，病程常伴有輕度至中度肝臟損害，晚期多發(fā)生高度黃疸、中高度腹水和嚴重肝功能損害。
(2)扭轉痙攣型 亦是以肌僵直為主征，但病程發(fā)展迅速，于短期內呈現中高度全身扭轉痙攣狀態(tài)，并早期發(fā)生四肢攣縮、畸形及語(yǔ)言嚴重障礙。此型亦可歸入肝豆狀核變性型的急性進(jìn)展型。
(3)舞蹈手足徐動(dòng)型 是指以舞蹈運動(dòng)、舞蹈-手足徐動(dòng)或舞蹈手足徐動(dòng)-肌張力障礙為初發(fā)癥狀和主要表現。早期常無(wú)明顯的肝癥狀和震顫、肌僵直等錐體外癥狀。本型特征為：①多于兒童、少年期起病;②主要表現為擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、擺頭、扭頸等頭面部不自主運動(dòng)或/及四肢多部位扭轉、舞動(dòng)等異常運動(dòng)，臨床表現酷似小舞蹈病。肌張力減低或輕度鉛管樣增高不等。隨病程進(jìn)展，常可能轉為典型肝豆狀變性型。
(4)假性硬化型 臨床特征為：①大多于20歲以后起病;②以姿位性震顫為主的全身震顫進(jìn)行性加重，而肌僵直較輕;③肝臟癥狀較輕，出現也遲，一般達末期才發(fā)生明顯肝臟損害的臨床表現。
(5)精神障礙型 大多數各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情緒不穩、性格暴躁或主動(dòng)性減少等癥狀。而精神障礙型是指以重精神病樣癥狀為初發(fā)癥狀或核心癥狀者。主要癥狀如狂躁或抑郁、有豐富幻覺(jué)或/及妄想，可有拒食、毀物、自傷、傷人等行為。
Ⅱ.脊髓型與肝性腦脊髓型
脊髓型的臨床特征為：①大多于10～20歲起病;②以進(jìn)行性?xún)上轮珜ΨQ(chēng)性痙攣性截癱為主征，少數可并發(fā)末梢神經(jīng)病變。本型多數同時(shí)伴有慢性肝腦綜合征，后者稱(chēng)作肝性腦脊髓型。
Ⅲ.骨-肌型
Dustur首先報告一組9例印度裔的青少年WD患者，臨床以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現為特征，而腦癥狀和肝癥狀較少、較輕，稱(chēng)做骨-肌型肝豆狀變性。國內有報告觀(guān)察11例中國人骨-肌型患者，具有以下特征：①發(fā)病年齡5～20歲，平均11.18歲;②常以骨關(guān)節疼痛、四肢近端為主的肌無(wú)力、肌萎縮等骨-肌癥狀為首發(fā)癥狀;③早期較少并有神經(jīng)癥狀與肝臟癥狀;④病程進(jìn)展緩慢，入院時(shí)平均病程5年;⑤如不進(jìn)行有效排銅治療，則隨病程進(jìn)展亦可出現肌僵直、語(yǔ)言不清等錐體外系癥狀。
Ⅳ.內臟型與腦-內臟混合型
(1)腹型肝豆狀變性 臨床特點(diǎn)為：①大多于5～10歲前突然起病;②病程急劇進(jìn)展，迅速出現明顯食欲不振、高度黃疸和腹水;多于起病后2～4周內死于肝功能衰竭。常易被誤診為暴發(fā)性肝炎。
(2)肝型與腦-肝型 肝型的臨床特征為：①起病隱襲，進(jìn)展較緩慢;②表現為食欲不振、輕度黃疸、少量腹水或脾功能亢進(jìn)等癥狀;③實(shí)驗室檢查，可有ALT輕至中度增高，血漿總蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明顯;④B超示各型肝豆狀變性的肝臟特殊聲像圖。多數患者在上述肝臟癥狀加重過(guò)程漸漸出現錐體外系為主的中樞神經(jīng)癥狀，則稱(chēng)肝-腦型。
(3)腎型與腎-腦型 以下肢水腫、尿蛋白增多、肉眼或鏡檢下血尿為首發(fā)癥狀而無(wú)明顯神經(jīng)癥狀和肝臟癥狀者稱(chēng)腎型。腦型WD患者在病程中出現蛋白尿、血尿等腎臟損害或/及腎功能障礙者稱(chēng)腎-腦型。
診斷
1.凡具下列情況應高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無(wú)角膜K-F環(huán)和銅代謝測檢。
(1)已證實(shí)HLD患者的同胞。
(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴發(fā)性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
(3)兒童或少年發(fā)生原因不明的肝硬化、一過(guò)性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動(dòng)或精神錯亂，均需注意與HLD鑒別，必要時(shí)，需進(jìn)一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
2.診斷標準
(1)家族遺傳史。父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
(2)緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構語(yǔ)障礙等錐體外系癥狀、體征及(或)肝癥狀。
(3)肉眼或裂隙燈證實(shí)有K-F環(huán)。
(4)血清銅藍蛋白<200mg/L。
(5)尿銅>50μg/24h。
(6)肝銅>250μg/g(干重)。
判斷：凡完全具備上述(1)～(3)項或(2)及(4)項者，可確診為臨床顯性型。僅具有上述(3)～(5)項或(3)～(4)項者屬無(wú)癥狀型HLD。僅有(1)、(2)項或(1)、(3)項者，應懷疑HLD。

本病臨床表現復雜，患者無(wú)神經(jīng)系統表現，出現各系統癥狀時(shí)臨床誤診相當普遍，鑒別應從肝臟及神經(jīng)系統兩方面考慮。
1.Mekes病及慢性肝病由于蛋白嚴重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現K-F環(huán)，須注意鑒別;
2.本病出現帕金森病某些體征，可根據角膜K-F環(huán)、嚴重共濟失調性震顫、血清銅藍蛋白降低等與PD鑒別;
3.還須與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntington舞蹈病、扭轉痙攣、老年性癡呆、精神病、肝腎綜合征等鑒別。