1.起病隱匿，緩慢進(jìn)展。
2.半數患者首發(fā)癥狀為肢體無(wú)力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(dòng)(4%)，上肢遠端尤其突出。此時(shí)四肢腱反射減低，無(wú)錐體束征，臨床表現類(lèi)似于脊髓性肌萎縮。
3.隨著(zhù)病情的發(fā)展患者逐漸出現典型的上下運動(dòng)神經(jīng)元損害的體征，表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮，肌張力增高，錐體束征陽(yáng)性。60%的患者具有明顯的上下運動(dòng)神經(jīng)元體征。當下運動(dòng)神經(jīng)元變性達到一定程度時(shí)，肌肉廣泛失神經(jīng)，此時(shí)可無(wú)肌束顫動(dòng)，腱反射減低或消失，也無(wú)病理征。
4.約有10%的患者在整個(gè)病程中僅表現為進(jìn)行性的肌肉萎縮而無(wú)上運動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。
5.約30%的患者以腦干的運動(dòng)神經(jīng)核受累起病，表現為吞咽困難、構音不清、呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以后逐漸累及四肢和軀干。情緒不穩定(強哭強笑)是上運動(dòng)神經(jīng)元受累及假性延髓性麻痹的征象。
6.以脊髓側索受累為首發(fā)癥狀的肌萎縮側索硬化罕見(jiàn)。9%的患者可有痛性痙攣，后者是上運動(dòng)神經(jīng)元損害的表現，多在受累的下肢近端出現，常見(jiàn)于疾病的早期。10%的患者有主觀(guān)的肢體遠端感覺(jué)異常或麻木，除非合并其他周?chē)窠?jīng)病，ALS無(wú)客觀(guān)的感覺(jué)體征。整個(gè)病程中膀胱和直腸功能保持良好，眼球運動(dòng)通常不受損害。
7.單純的ALS患者一般沒(méi)有智力減退。ALS伴有其他神經(jīng)系統變性疾病的癥狀和體征時(shí)，稱(chēng)ALS疊加綜合征(ALS-plus syndrome)。該綜合征主要發(fā)生在西太平洋地區、日本的關(guān)島和北非等地區。合并的癥狀和體征包括錐體外系癥狀、小腦變性、癡呆、自主神經(jīng)和感覺(jué)系統癥狀以及眼球運動(dòng)異常。
8.神經(jīng)肌肉電生理改變 主要表現為廣泛的神經(jīng)源性損害。急性神經(jīng)源性損害(失神經(jīng)后2～3周)的特征為纖顫電位、正銳波、束顫電位和巨大電位，慢性失神經(jīng)伴有再生時(shí)表現為肌肉輕收縮時(shí)運動(dòng)單位動(dòng)作電位時(shí)限增寬、波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時(shí)可見(jiàn)運動(dòng)單位脫失現象。ALS的神經(jīng)源性損害通常累及3個(gè)以上的區域(腦神經(jīng)、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區)。舌肌、胸鎖乳突肌和膈肌也可表現為神經(jīng)源性損害，后者因為在頸椎病中較少受累，因而可資對兩者進(jìn)行鑒別(康德暄，1994)。MCV可有輕度減慢，誘發(fā)電位波幅下降。感覺(jué)傳導速度多正常。
磁刺激運動(dòng)誘發(fā)電位：經(jīng)顱刺激大腦皮質(zhì)運動(dòng)神經(jīng)元，并在相應的肌肉記錄到動(dòng)作電位，該方法可測定中樞運動(dòng)傳導時(shí)間，對確定皮質(zhì)脊髓束的損害具有重要價(jià)值。
肌肉活檢對ALS的診斷并不是必要的，但在一些情況下有助于鑒別神經(jīng)源性肌萎縮。
1994年世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟為了進(jìn)行大規模的ALS臨床治療研究，提出了一個(gè)ALS的篩選診斷標準，該標準對臨床實(shí)踐并不實(shí)用。
1998年Rowland在此基礎上進(jìn)行修改，提出以下診斷標準：
1.ALS必須具備的條件
(1)20歲以后起病。
(2)進(jìn)展性，無(wú)明顯的緩解期和平臺期。
(3)所有患者均有肌萎縮和肌無(wú)力，多數有束顫。
(4)肌電圖示廣泛失神經(jīng)。
2.支持脊髓性肌萎縮(SMA)的條件
(1)上述的下運動(dòng)神經(jīng)元體征。
(2)腱反射消失。
(3)無(wú)Hoffmann和Babinski征。
(4)神經(jīng)傳導速度正常。
3.支持ALS的條件
(1)具備支持脊髓性肌萎縮診斷的下運動(dòng)神經(jīng)元體征。
(2)必須有Hoffmann或Babinski征陽(yáng)性或有膝、踝震攣。
(3)可有假性延髓性麻痹和情感不穩定或強哭強笑(emotional lability)。
(4)多為消瘦體型。
4.有可疑上運動(dòng)神經(jīng)元體征(possible upper motor neurone signs)的ALS(即ALS-PUMNS)
(1)上述下運動(dòng)神經(jīng)元受累體征。
(2)肢體有肌無(wú)力和肌萎縮但腱反射保留，有肌肉抽動(dòng)。
(3)無(wú)Hoffmann或Babinski征或膝、踝震攣。
5.原發(fā)性側索硬化的診斷標準
(1)必要條件：
①成人起病;
②無(wú)中風(fēng)史或支持多發(fā)性硬化的緩解復發(fā)病史;
③家族中無(wú)類(lèi)似病史;
④痙攣性截癱;
⑤下肢腱反射亢進(jìn);
⑥Babinski征陽(yáng)性或有踝震攣;
⑦無(wú)局限性肌無(wú)力、肌萎縮及肢體或舌肌束顫;
⑧無(wú)持續性的感覺(jué)異常或肯定的感覺(jué)缺失;
⑨無(wú)癡呆;
⑩肌電圖無(wú)失神經(jīng)的證據。
(2)符合和支持診斷的條件：
①假性延髓性麻痹(吞咽困難、構音障礙);
②上肢的上運動(dòng)神經(jīng)元體征(手活動(dòng)不靈活、輪替動(dòng)作緩慢笨拙、雙臂腱反射、活躍、Hoffmann征陽(yáng)性);
③痙攣性膀胱癥狀;
④MRI示運動(dòng)皮質(zhì)萎縮及皮質(zhì)脊髓束高信號;
⑤磁共振光譜(magnetic resonance spectroscope)有皮質(zhì)乙酰天門(mén)冬氨酸缺失的證據;
⑥運動(dòng)皮質(zhì)磁刺激示中樞運動(dòng)傳導損害。
(3)診斷原發(fā)性側索硬化還應注意排除下列疾病：①MRI排除多發(fā)性硬化，后腦畸形、枕骨大孔區壓迫性損害、頸椎病性脊髓病、脊髓空洞和多發(fā)性腦梗死; ②血液檢查排除維生素Bl2缺乏、HTLV-1(human T lymphocyte leukemia virus)、極長(cháng)鏈脂肪酸(排除腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良)、Lyme抗體、梅毒血清實(shí)驗、免疫電泳(排除副蛋白血癥);③腦脊液檢查排除多發(fā)性硬化、HTLV-1感染和神經(jīng)梅毒。
原發(fā)性側索硬化的臨床為排除性診斷，確診要靠尸體解剖。

ALS的鑒別診斷比較復雜，根據Belsh和Schiffman的統計，本病早期有27%被誤診為其他疾病，在愛(ài)爾蘭的國家ALS登記處有10%的病例為誤診。
中晚期的ALS診斷并不困難，但在疾病早期需與以下疾病進(jìn)行鑒別。
1.頸椎病脊髓 脊髓型頸椎病可以表現為手肌無(wú)力和萎縮伴雙下肢痙攣，而且頸椎病和ALS均好發(fā)于中年以上的人群，兩者容易混淆。由于頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過(guò)C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發(fā)現失神經(jīng)現象強烈提示ALS。超過(guò)一個(gè)神經(jīng)根分布區的廣泛性肌束顫動(dòng)也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時(shí)MRI可顯示脊髓受壓，但出現這種影像學(xué)改變并不能排除ALS。一方面有些患者雖然影像學(xué)有頸髓受壓的證據，但并不一定導致出現脊髓損害的癥狀和體征，另一方面，頸椎病可與ALS同時(shí)存在。
2.包涵體肌炎(IBM) 是繼頸椎病性脊髓病后最容易與ALS混淆的疾病，Brannagan(1999)復習20例IBM，其中半數早期誤診為ALS或周?chē)窠?jīng)病。兩者的共同癥狀為手肌或四肢遠端肌萎縮，腱反射消失，無(wú)感覺(jué)障礙和感覺(jué)異常(IBM合并周?chē)窠?jīng)病除外)。
IBM患者指屈肌無(wú)力通常較為明顯，而在A(yíng)LS到晚期其他手肌明顯受累時(shí)才有指屈肌無(wú)力，且第1骨間肌多無(wú)萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無(wú)束顫和上運動(dòng)神經(jīng)元損害體征。IBM患者的肌肉活檢可見(jiàn)鑲邊空泡和炎癥浸潤可資與ALS鑒別。
3.多灶性運動(dòng)神經(jīng)病 是一種周?chē)窠?jīng)病。因其有明顯的肌無(wú)力和肌萎縮伴肌束顫動(dòng)，而腱反射正常或亢進(jìn)，容易與ALS或SMA混淆。神經(jīng)電生理檢查發(fā)現運動(dòng)傳導阻滯、運動(dòng)神經(jīng)活檢發(fā)現脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動(dòng)神經(jīng)病。磁共振光譜有皮質(zhì)乙酰天門(mén)冬氨酸缺失及運動(dòng)皮質(zhì)磁刺激發(fā)現中樞運動(dòng)傳導障礙提示ALS。
4.Kennedy-Alter-Song綜合征 與ALS的共同點(diǎn)是兩者均有下運動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀和體征。Kennedy-Alter-Song綜合征還有以下特點(diǎn)可資與ALS鑒別：
①X連鎖遺傳方式;
②姿位性震顫伴乳房腫大;
③無(wú)上運動(dòng)神經(jīng)元的癥狀和體征;
④近端肌無(wú)力為主，面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴動(dòng)作可誘發(fā)下巴顫搐(twitching);
⑤有時(shí)伴有皮膚感覺(jué)異常和感覺(jué)缺失;⑥腓腸神經(jīng)感覺(jué)電位活動(dòng)喪失;
⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重復增多。
5.氨基己糖苷酶缺乏癥 又稱(chēng)GM2神經(jīng)節苷脂累積病或Tay-Sach disease。因有上下運動(dòng)神經(jīng)元損害的體征易與ALS混淆。不同之處為前者多為兒童或青少年起病，進(jìn)展緩慢，有小腦體征，有些患者可伴抑郁性精神病和癡呆。
6.良性肌束顫動(dòng) 病因未明。其特點(diǎn)為廣泛束顫不伴肌無(wú)力、肌萎縮和腱反射異常。正常人在疲勞、寒冷、焦慮、劇烈運動(dòng)及抽煙和喝咖啡時(shí)容易出現。EMG有自發(fā)性電活動(dòng)，但無(wú)運動(dòng)單位的形狀改變。在少數情況下束顫可為ALS的首發(fā)癥狀，應引起注意。肌束顫動(dòng)高度提示運動(dòng)神經(jīng)元核周病變，除多灶性運動(dòng)神經(jīng)病和淀粉周?chē)窠?jīng)病外，其他周?chē)窠?jīng)病罕見(jiàn)。肌病患者出現束顫時(shí)應警惕合并周?chē)窠?jīng)病的可能。
7.平山病 又稱(chēng)單肢脊髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy)或青年上肢遠端肌萎縮。特點(diǎn)為20歲左右起病，臨床表現為肌萎縮、肌無(wú)力、肌束顫動(dòng)和痙攣。癥狀進(jìn)展1年左右停止，MRI可正常或見(jiàn)脊髓萎縮。一些患者早期表現為平山病，以后發(fā)展為ALS。
8.重癥肌無(wú)力 咽喉部位受累者須與以延髓麻痹為首發(fā)癥狀的ALS鑒別，前者有典型的肌無(wú)力和病態(tài)疲勞，休息后好轉。新斯的明試驗陽(yáng)性，肌電圖正常，重頻刺激試驗陽(yáng)性。有些ALS患者應用新斯的明后肌無(wú)力癥狀也有一定程度的改善，應注意與重癥肌無(wú)力鑒別。
9.脊髓灰質(zhì)炎后綜合征(postpolio syndrome) 是指癱瘓型脊髓灰質(zhì)炎患者在患病20～25年后出現緩慢進(jìn)展的肌無(wú)力和肌萎縮，多見(jiàn)于肌萎縮后遺癥最嚴重的部位，偶爾累及其他未受累肌群。進(jìn)展緩慢、無(wú)上運動(dòng)神經(jīng)元的體征以及幾乎不累及生命可資與ALS鑒別。
10.甲狀腺功能亢進(jìn)合并ALS癥狀群 國外已有近20個(gè)病例報告。甲狀腺功能亢進(jìn)患者可合并單純下運動(dòng)神經(jīng)元、單純上運動(dòng)神經(jīng)元體征和上下運動(dòng)神經(jīng)元損害的體征，其中84%的患者抗甲狀腺治療后ALS癥狀群獲得改善。甲亢患者出現這些可逆性ALS癥狀群的確切機制尚不清楚，但可以肯定是神經(jīng)系統受累，而非甲狀腺肌病。
11.副腫瘤性ALS 盡管有許多研究顯示ALS患者的腫瘤發(fā)病率與正常人相比并不增加，但一些合并腫瘤的ALS患者在腫瘤切除之后，ALS的癥狀和體征可以完全消失。表明二者在病理發(fā)生機制方面有一定聯(lián)系。淋巴瘤與ALS的關(guān)系似乎更為密切，盡管淋巴瘤合并單純下運動(dòng)神經(jīng)元損害時(shí)可能與運動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病有關(guān)，但國外學(xué)者報告61例ALS合并淋巴瘤，其中半數以上合并上運動(dòng)神經(jīng)元體征，而在尸檢病例中，又有半數以上可見(jiàn)皮質(zhì)脊髓束受累。少數(不到10%)患者免疫抑制治療后ALS的癥狀可緩解。
12.中樞神經(jīng)的多系統變性 臨床上典型的ALS癥狀群可合并癡呆、帕金森癥狀群及小腦體征等，被稱(chēng)為ALS疊加綜合征，此時(shí)應與多系統萎縮、CJD、Alzheimer病、Huntington舞蹈病和Machado-Joseph病等鑒別。
13.其他脊髓病 亞急性聯(lián)合變性、人類(lèi)T淋巴細胞白血病病毒相關(guān)性脊髓病(HAM)、Lyme病、梅毒和多發(fā)性硬化有時(shí)也可引起類(lèi)ALS癥狀群。
14.中毒性周?chē)窠?jīng)病 鉛、汞、有機磷和有機氯殺蟲(chóng)劑等引起的中毒性周?chē)窠?jīng)病有時(shí)可出現類(lèi)似于A(yíng)LS的臨床表現，應注意鑒別。