診斷依賴(lài)活檢，但要求診斷者具備足夠的經(jīng)驗以識別有惡性嫌疑的病變。遇下述情況為高度可疑之早期惡性病變：①經(jīng)久不愈或時(shí)好時(shí)犯或有少量出血的皮膚潰瘍。②凡日光性角化病出現有流血、潰爛或不對稱(chēng)性結節突起等狀。③往日射線(xiàn)照過(guò)的皮膚或舊瘡疤，或竇道處出現潰破或結節突起時(shí)。④久不消退的紅色皮膚疤，其上顯示輕度糜爛時(shí)當警惕原位癌之可能。
活檢在較小的病變多行切除活檢，診斷兼治療一箭雙雕，畢其功于一役。病變稍大特別是需切除包括病變緣外2～3毫米正常皮膚方能達治療要求時(shí)缺損太大，造成外觀(guān)缺陷，則做鉗取或切取活檢，記住要包括病變近緣部分。

皮膚癌中基底細胞癌和鱗狀細胞癌要相鑒別，還要與脂溢性角化病、皮膚原位癌、盤(pán)狀紅斑狼瘡等相鑒別。
1．基底細胞癌與鱗狀細胞癌：基底細胞癌發(fā)生的主要部位是面部，尤其是鼻、前額、眼、顴部及上唇，損害發(fā)展緩慢，局部往往不充血，表面結痂而無(wú)角化現象，邊緣卷起，呈蠟狀半透明，炎性反應沒(méi)有或輕微，轉移者罕見(jiàn)。鱗狀細胞癌可發(fā)生在任何部位，尤其是皮膚粘膜連結處及四肢、下唇、鼻、耳、手背和陰部，往往在有慢性皮膚病損處發(fā)生，損害發(fā)展較快，局部充血明顯，或周?chē)氨砻嬗袛U張的毛細血管，角化現象明顯，邊緣高起堅硬，炎性反應顯著(zhù)，易發(fā)生淋巴結轉移。
2．脂溢性角化病：又稱(chēng)老年疣，好發(fā)于50歲以上男性，多發(fā)于面部、頸部、胸部、背部及手背，損害為略高出于皮膚的圓形或卵圓形扁平疣狀皮疹，呈朽黃、黃褐色至煤黑色，邊界清楚，質(zhì)地柔軟，表面稍粗糙，覆有油脂狀鱗屑痂。皮疹數目不定，往往很多。脂溢性角化病可永久存在而不惡變，極少數病人的個(gè)別損害可發(fā)展成基底細胞癌，組織病理學(xué)檢查可助診斷。
3．皮膚原位癌（Bowen’s disease）：損害好發(fā)于軀干和臀部，可單發(fā)或多發(fā)，典型者呈界限清楚的鱗狀斑丘疹，可逐漸擴大，或相互融合，損害的大小可由數毫米到若干厘米不等，表面覆以鱗屑或脫屑后結棕色至灰色硬痂，不易剝離。發(fā)展緩慢或長(cháng)期無(wú)明顯變化，有時(shí)中央部分可部分消退或有瘢痕形成，而附近出現新的損害。一般不變成潰瘍。組織病理檢查有助于診斷。
4．盤(pán)狀紅斑狼瘡：多見(jiàn)于中年男女，損害初發(fā)時(shí)為小丘疹，漸擴大呈斑塊，性質(zhì)干燥，表面角質(zhì)增殖，毛囊口擴張，內含有角質(zhì)栓刺，有萎縮斑，不形成潰瘍，邊緣多充血。發(fā)生于顏面部者呈蝴蝶狀分布。血沉、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體、組織病理可助鑒別。
5．角化棘皮瘤：以中年男性較多，多發(fā)生于面部，尤其是頰部及鼻部，而四肢和軀干極為少見(jiàn)。損害為呈堅實(shí)的半球形腫瘤聳立皮膚上，似淡紅色粉刺或與皮膚色澤相似的小結，邊緣隆起，中央陷凹成火山口形，內含一個(gè)角質(zhì)痂。本病發(fā)展迅速，但長(cháng)到直徑達2厘米左右后不再繼續發(fā)展，2～6個(gè)月內能自行萎縮，自然痊愈，遺留萎縮性瘢痕。
6．帕哲氏病（Paget’s disease）：常侵犯40歲以上婦女單側乳頭和乳暈。早期僅為乳頭部小片鱗屑性紅斑，境界清楚，逐漸波及其鄰近皮膚，表面易于糜爛，搔抓后呈濕疹樣變化。損害經(jīng)過(guò)緩慢，無(wú)自愈傾向。偶見(jiàn)于乳房以外其他大汗腺分布區，如腋窩、外生殖器、肛周、口唇、鼻翼等處。組織病理檢查可見(jiàn)表皮內有分散或成團的Paget細胞，見(jiàn)此細胞即可確診。
7．轉移性皮膚癌：由其他器官原發(fā)性癌轉移到皮膚而發(fā)，一般為多發(fā)性，同時(shí)有其他器官原發(fā)性癌的癥狀及體征。