診斷標準為：
①發(fā)熱1周以上(高峰≥38.5℃);
②肝脾腫大伴全血細胞減少;
③肝功能異常及凝血功能障礙;
④噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞≥2%(或≥3%)或2500個細胞/ml骨髓液，和(或)活檢顯示累及骨髓，淋巴結，肝，脾組織。
以下各項強烈提示診斷：
①腦脊液中單個核細胞增多;
②肝活檢表現(xiàn)為慢性持續(xù)性肝炎;
③自然殺傷細胞活性降低。
以下各項有利于HPS的診斷：
①淋巴結腫大，黃疸，水腫及皮疹，腦膜受累的癥狀及體征;
②低鈉血癥，血清鐵增高，腦脊液蛋白增多;
③肝轉氨酶增高，低蛋白血癥，血低密度脂蛋白膽固醇增高及高密度脂蛋白膽固醇降低;
④周圍血可溶性白介素-2受體增高。
鑒別診斷：
1.惡性組織細胞病
HPS有時病情兇險，與惡性組織細胞病(MH)在臨床和細胞形態(tài)學，組織學上缺乏特異性鑒別試驗，以下幾項有助于兩者的鑒別：
(1)外周血象或濃縮血片中，骨髓或淋巴結，肝脾等組織中能找到惡性組織細胞支持MH。
(2)惡性組織細胞對乙酸α萘酚酯酶染色陽性，酸性磷酸酶染色陽性，免疫組織化學示細胞內κ鏈及γ鏈均陽性。
(3)HPS中性粒細胞堿性磷酸酶活性可增高，血清鐵蛋白在MH明顯高于正常人和HPS。
(4)MH血清中血管緊張素轉化酶增高，組化染色檢查見巨噬細胞中大量α-抗胰蛋白酶。
(5)部分MH患有特異性染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)斷裂點在17p12和17p ，1號部分三體(1qter-lp11)和涉及1p11的易位，有的MH患者可出現(xiàn)Ig和TCR基因的克隆性重排。
2.朗格漢斯細胞組織細胞增生癥
朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)發(fā)病也以嬰兒多見，2歲以上減少，也可表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，肝脾腫大，淋巴結腫大以及肺部浸潤和中樞神經系統(tǒng)受累，但LCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干胸腹部和發(fā)際耳后及頸部，與HPS的一過性皮疹可相鑒別，而且LCH患者常出現(xiàn)骨骼破壞，活組織病理檢查發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細胞是診斷LCH的主要依據(jù)，電鏡檢查可見到朗格漢斯細胞內含有Birbeek顆粒。